CellCept 500 mg soluzione per infusione

CellCept 500 mg soluzione per infusione

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

CellCept 500 mg soluzione per infusione: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

CellCept 500 mg soluzione per infusione: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino contiene l’equivalente di 500 mg di micofenolato mofetile (sotto forma di cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituito e ulteriormente diluito con soluzione glucosata al 5 % per infusione endovenosa prima di essere somministrato al paziente (vedere paragrafo 6.6).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale o epatico in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con CellCept deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

ATTENZIONE: LA SOLUZIONE DI CELLCEPT E.V. NON DEVE MAI ESSERE SOMMINISTRATA PER INIEZIONE RAPIDA O PER BOLO ENDOVENOSO.

CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione è una formulazione alternativa a quella orale di CellCept (capsule, compresse e polvere per sospensione orale) e può essere utilizzata fino ad un massimo di 14 giorni. La dose iniziale di CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrata entro le 24 ore dopo l’intervento.

Dopo ricostituzione ad una concentrazione di 6 mg/ml, CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato in infusione endovenosa lenta durante un periodo di 2 ore, tramite un accesso venoso centrale o periferico (vedere paragrafo 6.6).

Utilizzo nel trapianto renale: la dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Utilizzo nel trapianto epatico: la dose raccomandata di CellCept per infusione nei pazienti con trapianto epatico è 1 g somministrato 2 volte al giorno (dose giornaliera 2 g). La somministrazione di CellCept e.v. deve continuare per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione orale di CellCept inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale consigliata di CellCept per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Somministrazione nei bambini: l’efficacia e la sicurezza di CellCept per infusione nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Per i pazienti pediatrici con trapianto renale non si hanno dati di

farmacocinetica con CellCept per infusione. Non sono disponibili dati di farmacocinetica riguardanti pazienti pediatrici dopo trapianto epatico.

Somministrazione negli anziani (65 anni o più): per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale o epatico.

Somministrazione in caso di alterazione della funzionalità renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave alterazione cronica della funzionalità renale (filtrazione glomerulare

< 25 mlmin-11,73 m-2), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosaggi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario adattare la posologia (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto epatico con insufficienza renale cronica grave.

Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalità epatica: non sono necessarie variazioni del dosaggio per i pazienti con trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico.

Trattamento durante episodi di rigetto: l’MPA (acido micofenolico) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie modificazioni del dosaggio o interruzioni della terapia con CellCept. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del prodotto medicnale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a CellCept (vedere paragrafo 4.8). Pertanto CellCept è controindicato in pazienti con ipersensibilità nei confronti del micofenolato mofetile o dell’acido micofenolico. CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione è controindicato nei pazienti allergici al polisorbato 80.

CellCept è controindicato in donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).

Per le informazioni riguardanti l’uso in gravidanza e la necessità di utilizzare contraccettivi, vedere paragrafo 4.6.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall’intensità e dalla durata del trattamento, più che dall’uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione.

I pazienti trattati con CellCept devono essere informati circa la necessità di riferire immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, ematomi, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.

I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell’epatite B o il virus dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK, leucoencefalopatia multifocale progressiva, PML, associata a virus JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori.

Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono

portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici.

Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto CellCept in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da CellCept a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con CellCept che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico esercita sui linfociti B e T.

Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto CellCept in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da CellCept a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea.

I pazienti trattati con CellCept devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al CellCept stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con CellCept devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 103/l) può essere opportuno interrompere o terminare CellCept.

In pazienti trattati con CellCept in associazione con altri farmaci immunosopressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con CellCept. Le modifiche al trattamento con CellCept nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con CellCept le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.

Poichè CellCept è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, CellCept deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.

CellCept è un inibitore dell’enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Perciò teoricamente deve esserne evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

Si raccomanda di non somministrare CellCept insieme all’azatioprina, in quanto non esistono studi clinici a questo riguardo.

Tenendo conto dell’effetto della colestiramina nel ridurre significativamente l’AUC dell’MPA, la somministrazione contemporanea di CellCept con medicinali che interferiscono sulla circolazione enteroepatica richiede prudenza, in quanto l’efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita. E’ prevedibile un certo grado di ricircolo enteroepatico in seguito alla somministrazione endovenosa di CellCept.

Il rapporto rischio:beneficio di micofenolato mofetile in associazione con tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Aciclovir: quando si è somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica dell’MPAG (il glucuronide fenolico dell’MPA) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8 %) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di disfunzione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze.

Colestiramina: in seguito alla somministrazione orale di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40 % dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Deve essere usata prudenza nell’utilizzo concomitante in quanto l’efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.

Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica: dev’essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l’efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.

Ciclosporina A: il micofenolato mofetile non influenza la farmacocinetica della ciclosporina A (CsA). Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con ciclosporina, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa.

Ganciclovir: sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir e.v., e degli effetti conosciuti dell’alterazione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di CellCept (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di CellCept. In pazienti con alterata funzionalità renale in cui vengono somministrati contemporaneamente CellCept e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente.

Contraccettivi orali: la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di CellCept (vedere anche ìl paragrafo 5.2).

Rifampicina: in pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di CellCept e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC 0-12h) del 18%- 70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di CellCept al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.

Sirolimus: in pazienti con trapianto renale la somministrazione concomitante di CellCept e CsA ha condotto ad una riduzione dell’esposizione all’MPA del 30-50% rispetto a pazienti che assumono la associazione di sirolimus e dosi similari di CellCept (vedere anche paragrafo 4.4).

Sevelamer: quando si è somministrato CellCept in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC 0-12 dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare

CellCept almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi a CellCept con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.

Trimetoprim/sulfametossazolo: non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.

Norfloxacina e metronidazolo: in volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando CellCept è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente. Tuttavia, la associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una sigola dose di CellCept.

Ciprofloxacina e amoxicillina più acido clavulanico: riduzioni del 50 % circa delle concentrazioni pre- dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente indicate modificazioni della dose di CellCept in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto.

Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.

Tacrolimus: nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con CellCept e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo di CellCept, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20 % quando sono state somministrate dosi multiple di CellCept (1,5 g due volte al giorno) a pazienti trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da CellCept (vedere anche paragrafo 4.4).

Altre interazioni: la somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l’AUC plasmatica dell’MPAG. Anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione renale, possono competere con l’MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

Vaccini vivi: vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza:

Prima di iniziare la terapia con CellCept accertarsi che il test di gravidanza risulti negativo. La terapia con CellCept richiede l’uso di un contraccettivo efficace prima dell’inizio della terapia, per la sua intera durata e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

L’utilizzo di CellCept non è raccomandato durante la gravidanza e deve essere limitato ai casi in cui non è disponibile un trattamento alternativo più idoneo. CellCept deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico è superiore al rischio potenziale per il feto. I dati provenienti dall’uso di CellCept in donne in gravidanza sono limitati. Tuttavia, nei bambini di pazienti esposte a CellCept in associazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza sono state riportate malformazioni congenite, incluse malformazioni alle orecchie, in particolare orecchio esterno/medio formato in modo anormale o assente. Sono stati riportati casi di aborto spontaneo in pazienti esposte a CellCept. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento:

Si è visto che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poiché il micofenolato mofetile può dare serie reazioni avverse nei lattanti, CellCept è controindicato in donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.

04.8 Effetti indesiderati

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I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici: Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di CellCept in associazione con ciclosporina e i corticosteroidi comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi è un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere paragrafo 4.4). Il profilo delle reazioni

avverse associate alla somministrazione di CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione è stato visto essere simile a quello osservato dopo somministrazione orale.

Neoplasie:

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6 % dei pazienti che hanno assunto CellCept (alla dose giornaliera di 2 o 3 g) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno. Tumori della pelle non- melanoma sono occorsi nel 3,6 % dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificati nell’1,1 % dei pazienti. I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.

Infezioni opportunistiche:

Tutti i pazienti trapiantati hanno un rischio aumentato di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con CellCept (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5 %.

Pazienti anziani ( 65 anni):

I pazienti anziani ( 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione. I pazienti anziani che ricevono CellCept come parte di un regime immunosoppressivo di associazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.

Altre reazioni avverse:

I dati seguenti si riferiscono alla sicurezza verificata con la formulazione orale di CellCept nei pazienti sottoposti a trapianto renale. I dati relativi ai pazienti sottoposti a trapianto epatico si basano su un trattamento con CellCept e.v. fino a 14 giorni seguito da un trattamento con la formulazione orale.

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse, più o meno probabilmente correlate all’assunzione di CellCept, segnalate in 1 paziente su 10 o più e tra 1 paziente su 100 e meno di 1 paziente su 10 trattati con CellCept negli studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri) ed epatico.

Reazioni avverse più o meno probabilmente correlate all’assunzione di CellCept riportate nei pazienti trattati con CellCept negli studi clinici nel trapianto renale ed epatico quando usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi

All’interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono raggruppati per classi di frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse al farmaco
Infezioni e infestazioni Molto comune Sepsi, candidiasi gastrointestinale, infezione delle vie urinarie, herpes simplex, herpes zoster
Comune Polmonite, influenza, infezione del tratto respiratorio, moniliasi respiratoria, infezione gastrointestinale, candidiasi, gastroenterite, infezione, bronchite, faringite, sinusite, infezione cutanea da funghi, candidiasi cutanea, candidiasi vaginale, rinite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Molto comune
Comune Carcinoma cutaneo, neoplasia benigna della cute
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Leucopenia, trombocitopenia, anemia
Comune Pancitopenia, leucocitosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune
Comune Acidosi, iperpotassiemia, ipopotassiemia, iperglicemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, ipercolesterolemia, iperlipemia, ipofosfatemia, anoressia
Disturbi psichiatrici Molto comune
Comune Depressione, alterazioni del pensiero, insonnia
Patologie del sistema nervoso Molto comune
Comune Convulsioni, ipertonia, tremore, sonnolenza, cefalea, parestesia
Patologie cardiache Molto comune
Comune Tachicardia
Patologie vascolari Molto comune
Comune Ipotensione, ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune
Comune Effusioni pleuriche, dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali Molto comune Vomito, dolore addominale, diarrea, nausea
Comune Emorragia gastrointestinale, peritonite, ileo, colite, ulcera gastrica, ulcera duodenale, gastrite, esofagite, stomatite, costipazione, dispepsia, flatulenza
Patologie epatobiliari Molto comune
Comune Epatite
Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse al farmaco
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune
Comune Rash, acne, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune
Comune Artralgia
Patologie renali e urinarie Molto comune
Comune Alterazione della funzionalità renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune
Comune Edema, febbre, brividi, dolore, malessere, astenia
Esami diagnostici Molto comune
Comune Aumento degli enzimi epatici, aumento della creatinina nel sangue, aumento della lattico deidrogenasi nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, perdita di peso

Nota: negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale ed epatico, sono stati trattati, rispettivamente, 501 (2 g di CellCept al giorno) e 277 (2 g e.v./3 g orali di CellCept al giorno) pazienti.

Le reazioni avverse attribuibili all’infusione venosa periferica sono state flebite e trombosi, che si sono verificate entrambe nel 4 % dei pazienti trattati con CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse che si sono verificate nell’ esperienza post-marketing:

Le reazioni avverse riportate successivamente alla commercializzazione di CellCept sono simili a quelle rilevate durante gli studi clinici controllati nel trapianto renale ed epatico. Le reazioni avverse addizionali sono riportate di seguito con le frequenze indicate tra parentesi se note.

Apparato gastroenterico: iperplasia gengivale (da ≥1/100 a <1/10), colite, compresa la colite da citomegalovirus (da 1/100 a <1/10), pancreatite (da 1/100 a <1/10) e atrofia dei villi intestinali.

Disordini correlati all’immunosoppressione: infezioni a rischio per la vita, comprese meningiti, endocarditi, tubercolosi e l’infezione da micobatteri atipici. Casi di nefropatia associata a virus BK, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept.

Sono state riportate agranulocitosi (da 1/1.000 a <1/100) e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono CellCept (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica e depressione midollare nei pazienti trattati con CellCept, alcuni dei quali sono risultati fatali.

Patologie del sistema emolinfopoietico: Sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura (PRCA) in pazienti trattati con CellCept (vedere paragrafo 4.4).

Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l’anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati riportati in pazienti trattati con CellCept. Queste alterazioni non sono comunque associate con un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni possono essere suggestive di un fenomeno di left shift di maturazione dei neutrofili, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con CellCept.

Ipersensibilità: sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.

Patologie congenite: vedere ulteriori dettagli al paragrafo 4.6.

Patologie respiratore, toraciche e mediastiniche:

In pazienti trattati con CellCept in associazione con altri immunosoppressori, si sono verificati casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare, alcuni dei quali sono stati fatali. Ci sono stati casi di bronchiectasie in adulti e bambini (frequenza non nota).

Disturbi del sistema immunitario:

E’ stata riportata ipogammaglobulinemia in pazienti che ricevevano CellCept in combinazione con altri immunosoppressori (frequenza non nota)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

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04.9 Sovradosaggio

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I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.

Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di CellCept o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4).

E’molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AA06 Meccanismo d’azione

Il micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’MPA. L’MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Distribuzione

In seguito a somministrazione endovenosa, il micofenolato mofetile viene trasformato completamente e rapidamente nella sua forma attiva MPA. La sostanza progenitrice micofenolato mofetile può essere dosata per via sistemica durante l’infusione endovenosa. L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97 % all’albumina plasmatica.

Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell’MPA a circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. L’associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40 %, indicando l’importanza del circolo enteroepatico.

Biotrasformazione

L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi in glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG), non farmacologicamente attivo.

Eliminazione

Una quantità minima viene eliminata con l’urina in forma di MPA (< 1 % della dose). La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93 % della dose recuperata nell’urina ed il 6 % recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87 %) della dose somministrata viene escreta con l’urina come MPAG.

Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l’MPA e l’MPAG non sono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (maggiori di 100 g/ml) sono eliminate piccole quantità di MPAG.

Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico avevano l’AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30 % e la Cmax inferiore di circa il 40 % rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto

(3-6 mesi dopo il trapianto). Nei pazienti con trapianto renale nel periodo immediatamente dopo il

trapianto, i valori dell’AUC dell’MPA ottenuti dopo somministrazione di 1 g due volte al giorno di CellCept endovena sono paragonabili a quelli ottenuti dopo somministrazione di 1 g due volte al giorno di CellCept orale. Nei pazienti con trapianto epatico, la somministrazione di 1 g due volte al giorno di CellCept endovena seguita da 1,5 g due volte al giorno di CellCept orale ha dato origine a valori dell’AUC dell’MPA simili a quelli trovati nei pazienti con trapianto renale trattati con 1 g di CellCept due volte al giorno.

Alterazione della funzionalità renale:

In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l’AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA nei pazienti con grave disfunzione renale cronica (filtrazione glomerulare

< 25 mlmin-11,73 m-2) era del 28 – 75 % superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o in pazienti con disfunzione renale meno grave. Tuttavia, dopo somministrazione di una dose unica, l’AUC media dell’MPAG era superiore di 3 – 6 volte nei soggetti con grave disfunzione renale rispetto ai soggetti con disfunzione renale meno grave o ai volontari sani. Ciò è in accordo con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con disfunzione renale cronica grave. Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto epatico affetti da disfunzione renale cronica grave.

Ripresa ritardata della funzione renale:

Nei pazienti in cui l’organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l’AUC0-12 media dell’MPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo e l’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dell’MPAG (AUC0-12) era superiore di 2 -3 volte. Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell’MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo trapiantato.

Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di CellCept.

Alterazione della funzionalità epatica:

Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l’alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell’MPA. Gli effetti di una patologia epatica su questo processo dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Tuttavia una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente sul metabolismo del farmaco.

Pazienti anziani (65 anni o più):

Il comportamento farmacocinetico di CellCept nell’anziano non è stato formalmente valutato.

Contraccettivi orali:

La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di CellCept (vedere anche paragrafo 4.5). Uno studio sulla somministrazione contemporanea di CellCept (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestoden (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante di CellCept sull’azione soppressiva dell’ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2 g/die.

Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica.

In dosi orali fino a 20 mgkg-1die-1 il micofenolato mofetile non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di 2-3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die. In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti femmine, dosi orali di 4,5 mgkg-1die-1, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die. Non erano evidenti alcuni effetti sulla fertilità e sulla riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.

Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mgkg-1die-1 (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mgkg-1die-1 (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die.

Fare riferimento al paragrafo 4.6.

Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die. Nel cane sono stati osservati effetti collaterali

gastrointestinali per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata. Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella clinica) si sono inoltre osservati effetti collaterali gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di tossicità del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti collaterali degli studi clinici sull’uomo, i quali attualmente forniscono dati di tollerabilità più rilevanti per i pazienti (vedere paragrafo 4.8).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione: polisorbato 80

acido citrico acido cloridrico sodio cloruro.

06.2 Incompatibilità

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La soluzione di CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione non deve essere miscelata o somministrata contemporaneamente attraverso lo stesso catetere con altri medicinali o soluzioni perfusionali.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione: 3 anni.

Soluzione ricostituita e soluzione per infusione: se la soluzione per infusione non viene preparata immediatamente prima della somministrazione, l’inizio dell’infusione deve avvenire entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione del medicinale.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione: non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Soluzione ricostituita e soluzione per infusione: conservare a temperatura compresa tra 15 °C e 30 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcini da 20 ml di vetro chiaro tipo I muniti di tappo di gomma butilica grigia e ghiera in alluminio con capsula a strappo in plastica. CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione é disponibile in scatole da 4 flaconcini ciascuna.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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e la manipolazione Preparazione delle soluzioni per infusione (6 mg/ml)

CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione non contiene conservanti antibatterici; di conseguenza la ricostituzione e la diluizione del prodotto devono avvenire in condizioni di asetticità.

CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere preparato in due fasi: la prima consiste nella ricostituzione con soluzione glucosata al 5 % per infusione endovenosa mentre la seconda nella diluizione con soluzione glucosata al 5 % per infusione endovenosa. Viene qui fornita una descrizione dettagliata della preparazione:

Prima fase

Due flaconcini di CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione sono utilizzati per ogni dose da 1 g. Ricostituire il contenuto di ciascun flaconcino inserendo 14 ml di soluzione glucosata al 5 % per infusione endovenosa.

Agitare delicatamente il flaconcino per sciogliere il medicinale che darà origine ad una soluzione leggermente giallastra.

Prima dell’ulteriore diluizione, esaminare la soluzione così preparata per l’eventuale presenza di particelle o di cambiamento di colore. Scartare il flaconcino in presenza di particelle o di cambiamento di colore.

Seconda fase

Diluire ulteriormente il contenuto dei due flaconcini ricostituiti (circa 15 ml x 2) con 140 ml di soluzione glucosata al 5 % per infusione endovenosa. La concentrazione finale della soluzione è di 6 mg/ml di micofenolato mofetile.

Esaminare la soluzione per l’eventuale presenza di particelle o di cambiamento di colore. Gettare la soluzione per infusione se si notano particelle oppure una decolorazione.

Se la soluzione per infusione non è preparata immediatamente prima della somministrazione, l’inizio della somministrazione deve avvenire entro tre ore dalla ricostituzione e diluizione del medicinale.

Conservare le soluzioni a temperature comprese tra 15 °C e 30 °C.

Poiché il micofenolato mofetile si è dimostrato essere teratogeno nel ratto e nel coniglio, evitare il contatto diretto con la pelle o con le mucose delle soluzioni preparate con CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione. Se ciò dovesse succedere, lavare accuratamente con acqua e sapone; sciacquare gli occhi con acqua corrente.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/96/005/005 CellCept (4 flaconcini)

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 14 febbraio 1996 Data dell’ultimo rinnovo: 14 febbraio 2006

10.0 Data di revisione del testo

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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