Ceftriaxone: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ceftriaxone

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ceftriaxone: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ceftriaxone: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

CEFTRIAXONE Hexal AG 0,25 g polvere e solvente per soluzione iniettabile CEFTRIAXONE Hexal AG 0,5 g polvere e solvente per soluzione iniettabile CEFTRIAXONE Hexal AG 1 g polvere e solvente per soluzione iniettabile CEFTRIAXONE Hexal AG 1 g polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

CEFTRIAXONE Hexal AG 0,25 g polvere e solvente per soluzione iniettabile i.m. 1 flaconcino contiene: ceftriaxone (come disodico 3,5 idrato) 0,25 g

1 fiala contiene: una soluzione di lidocaina cloridrato 1% (20mg/2ml) come solvente in una fiala da 5 ml

CEFTRIAXONE Hexal AG 0,5 g polvere e solvente per soluzione iniettabile i.m. 1 flaconcino contiene: ceftriaxone (come disodico 3,5 idrato) 0,5 g

1 fiala contiene: una soluzione di lidocaina cloridrato 1% (20mg/2ml) come solvente in una fiala da 5 ml

CEFTRIAXONE Hexal AG 1 g polvere e solvente per soluzione iniettabile i.m. 1 flaconcino contiene: ceftriaxone (come disodico 3,5 idrato) 1 g

1 fiala contiene: una soluzione di lidocaina cloridrato 1% (35mg/3,5ml) come solvente in una fiala da 5 ml

CEFTRIAXONE Hexal AG 1 g polvere e solvente per soluzione iniettabile e.v. /infusione 1 flaconcino contiene: ceftriaxone (come disodico 3,5 idrato) 1 g

1 fiala contiene: 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili come solvente

Eccipienti:

1 flaconcino di Ceftriaxone 0,25 g contiene 21 mg di sodio. 1 flaconcino di Ceftriaxone 0,5 g contiene 42 mg di sodio. 1 flaconcino di Ceftriaxone 1 g contiene 83 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Iniezione i.m.:

Polvere e solvente per soluzione iniettabile

La polvere è di colore da bianco a giallognolo.

Solvente: 20mg/2 ml lidocaina cloridrato per ml di acqua per preparazioni iniettabili. Solvente: 35 mg/3,5 ml lidocaina cloridrato per ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Iniezione e.v./infusione

Polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione. La polvere è di colore da bianco a giallognolo.

Solvente: 10 ml acqua per preparazioni iniettabili. Dopo ricostituzione: iso-osmotica, pH circa 6,0 – 8,0.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Ceftriaxone è indicato per l’utilizzo contro infezioni gravi, quando è stato accertato o è probabile che queste siano dovute a microrganismi sensibili a ceftriaxone che richiedano un trattamento parenterale (vedere paragrafo 5.1):

meningite batterica (vedere paragrafo 4.2 raccomandazìonì per ìl trattamento della

purpura fulmìnans).

polmonite

infezioni addominali: nella fattispecie peritoniti e infezioni delle vie biliari. Ceftriaxone deve essere usato in combinazione con un altro antibiotico che possa fornire copertura anaerobica

infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

infezioni delle ossa e delle articolazioni

pazienti con manifestazioni tardive della malattia di Lyme (fase II e III)

gonorrea

Otite media in bambini e neonati (dopo il fallimento di altri trattamenti o in caso di impossibilità di eseguire un trattamento per via orale – vedere paragrafo 4.4 per ulteriori chiarimenti su queste restrizioni).

È necessario prendere in considerazione le linee guida locali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

La dose e la via di somministrazione devono essere determinate in base alla gravità e all’ubicazione dell’infezione, alla sensibilità dei microrganismi responsabili e all’età e alle condizioni del paziente.

La normale durata della terapia dipende dalla risposta del paziente. Come con le terapie antibiotiche in generale, la somministrazione di ceftriaxone deve essere continuata per almeno 48-72 ore dopo che il paziente è diventato afebbrile o dopo che l’eradicazione batterica è stata comprovata.

Adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni con peso corporeo 50 kg

La dose abituale è pari a 1-2 g di ceftriaxone, somministrati una volta al giorno (ogni 24 ore). In caso di infezioni gravi o di infezioni provocate da microrganismi moderatamente sensibili, la dose può essere aumentata a 4 g somministrati una volta al giorno.

Nel caso di gonorrea senza complicazioni, negli adulti e negli adolescenti sopra i 12 anni di età e di peso ≥50 kg deve essere somministrata una singola dose da 250 mg di ceftriaxone per via intramuscolare.

Meningite

Il trattamento inizia con un dosaggio di 100 mg/kg di peso corporeo, somministrati una volta al giorno – senza superare i 4 g al giorno. Dopo aver determinato la sensibilità del patogeno, la dose può essere ridotta di conseguenza. Nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni la dose non deve superare i 50 mg/kg/24 h.

In caso di sospetto clinico di infezione invasiva, come nel caso di purpura fulminans, il dosaggio appropriato deve essere somministrato quando possibile per via endovenosa oppure per via intramuscolare. La dose standard raccomandata negli adulti in questo caso è di 1-2 g al giorno. Un dose di 50-100 mg/kg senza superare 1 g è raccomandata ai bambini e ai neonati.

Malattia di Lyme (fasi II e III)

Negli adulti e negli adolescenti sopra i 12 anni di età la dose terapeutica è pari a 50 mg/kg, con un massimo di 2 g di ceftriaxone una volta al giorno per un periodo di 14 giorni.

Bambini: 50-100 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno, fino a una dose massima giornaliera pari a 2 g, per 14 giorni.

Otite media in bambini e neonati (dopo il fallimento con altri trattamenti o in caso di impossibilità di eseguire un trattamento per via orale – vedere paragrafo 4.4)

Dopo fallimento terapeutico: 50mg/kg/die per 3 giorni. Come alternativa al trattamento orale: 50 mg/kg in una iniezione singola.

Anziani

Il dosaggio indicato per gli adulti non richiede alcun aggiustamento, a condizione che le funzioni renali ed epatiche siano soddisfacenti.

Neonati (età 0-14 giorni)

20-50 mg per kg di peso corporeo per via endovenosa una volta al giorno (a intervalli di 24 ore).

In caso di infezioni gravi non si deve superare una dose giornaliera pari a 50 mg/kg di peso corporeo.

Bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni con un peso corporeo <50 kg

20-80 mg per kg di peso corporeo per via endovenosa una volta al giorno (a intervalli di 24 ore).

In caso di infezioni gravi non si deve superare una dose giornaliera pari a 80 mg per kg di peso corporeo, con la sola eccezione della meningite (vedere paragrafo 4.2, “Raccomandazìonì specìalì per ìl dosaggìo”).

I bambini con un peso corporeo di 50 kg o superiore devono ricevere il dosaggio normale degli adulti una volta al giorno (vedere sopra).

Insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio di ceftriaxone, a condizione che la funzionalità epatica sia normale. Solo in casi di estrema insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a un massimo di 2 g.

Nel caso di grave insufficienza renale ed epatica coesistenti, le concentrazioni plasmatiche di ceftriaxone devono essere monitorate regolarmente e il dosaggio aggiustato di conseguenza.

I pazienti sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale non hanno bisogno di una dose ulteriore di ceftriaxone dopo la dialisi. Tuttavia, allo scopo di determinare se siano necessari aggiustamenti di dosaggio, è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche, poiché in questi pazienti il tasso di eliminazione potrebbe essere ridotto.

Insufficienza epatica

Il dosaggio non deve essere modificato, a condizione che la funzionalità renale sia normale. Nel caso di grave insufficienza renale ed epatica coesistenti, le concentrazioni plasmatiche di ceftriaxone devono essere monitorate regolarmente e il dosaggio aggiustato di conseguenza.

Modo di somministrazione

Ceftriaxone può essere somministrato per iniezione in bolo endovenoso, per infusione endovenosa o per iniezione intramuscolare dopo la ricostituzione della soluzione secondo le indicazioni fornite di seguito (vedere paragrafo 6.6).

Diluenti contenenti calcio (per esempio la soluzione Ringer o la soluzione Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituita per somministrazione e.v., poiché può formarsi un precipitato. La precipitazione del ceftriaxone con il calcio può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione e.v. Pertanto ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio non devono essere miscelate o somministrate contemporaneamente (vedere ì paragrafì 4.3, 4.4 e 6.2). Non usare soluzioni contenenti lidocaina per ricostituire le fiale di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per somministrazione e.v.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ceftriaxone Hexal AG è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota agli antibiotici beta-lattamici.

Nei pazienti ipersensibili alla penicillina deve essere presa in considerazione la possibilità di reazioni allergiche crociate.

I neonati iperbilirubinemici e i nati pretermine non devono essere trattati con ceftriaxone. Studi in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spostare la bilirubina dal suo legame con l’albumina sierica e può determinare in questi pazienti l’insorgere di encefalopatia da bilirubina.

Ceftriaxone è controindicato nei seguenti casi:

neonati prematuri fino a un’età corretta di 41 settimane (settimane di gestazione + settimane di vita)

neonati a termine (fino a 28 giorni di età) se

con ittero o presenza di ipoalbuminemia o acidosi, poiché si tratta di disturbi nei quali è probabile che il legame della bilirubina possa risultare compromesso

che necessitano (o si prevede che possano necessitare) di un trattamento di

calcio via e.v., o di infusioni contenenti calcio, a causa del rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone (vedere ì paragrafì 4.4, 4.8 e 6.2).

Controindicazioni alla lidocaina devono essere prese in considerazione prima dell’iniezione intramuscolare di ceftriaxone (vedere paragrafì 4.4 e 6.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Come per altre cefalosporine, non può essere escluso lo shock anafilattico, anche in presenza di un’accurata anamnesi del paziente.

Ogni grammo di Ceftriaxone Hexal AG contiene 3,6 mmol (o 83 mg) di sodio. Da tenere in considerazione nei pazienti che osservano una dieta a basso contenuto di sodio.

Ogniqualvolta ceftriaxone in formulazione parenterale è indicato il trattamento dell’otite media acuta deve essere preso in considerazion quanto segue:

in caso di fallimento di un precedente trattamento convenzionale di 72 ore, definito dalla persistenza, ricomparsa o peggioramento della sintomatologia o dal verificarsi di otorrea, questa situazione necessita di dati batteriologici da campione di paracentesi o otorrea.

oppure

eccezionalmente, in bambini sotto i 30 mesi di età può essere considerato un trattamento con ceftriaxone i.v. o i.m. specialmente in caso di impossibilità ad eseguire il trattamento orale o quando si sospetti otite media acuta dovuta a pneumococchi in aree con elevata prevalenza di resistenza dei pneumococchi al trattamento con penicillina.

Con l’uso di quasi tutti i agenti antibatterici, compreso Ceftriaxone Hexal AG, è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da una lieve diarrea a una colite fatale. Il trattamento con gli agenti antibatterici altera la normale flora del colon, provocando la crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. I ceppi di

C. difficile produttori di ipertossina provocano un aumento di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e potrebbero

richiedere una colectomia. La CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l’uso di antibiotici. È necessaria un’accurata anamnesi medica, poiché sono stati riportati casi di CDAD verificatisi oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.

Se la CDAD è sospettata o confermata, potrebbe essere necessario interrompere l’uso di antibiotici non strettamente specifici per il trattamento delle infezioni dovute a C. difficile. A seconda delle indicazioni cliniche, devono essere istituiti una gestione adeguata dei liquidi e degli elettroliti, l’integrazione di proteine, il trattamento antibiotico di C. difficile e la valutazione chirurgica.

Come con altri agenti antibatterici, potrebbero verificarsi superinfezioni con microrganismi non-sensibili.

Nelle ecografie della cistifellea sono state individuate ombre che sono state scambiate per calcoli biliari, in genere in seguito alla somministrazione di dosi superiori a quelle standard raccomandate. Queste ombre sono tuttavia precipitati di calcio-ceftriaxone, che scompaiono al termine o con la sospensione della terapia con Ceftriaxone Hexal AG. Raramente questi risultati sono stati associati a sintomi. Nei casi sintomatici si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica. Nei casi sintomatici l’interruzione del trattamento con Ceftriaxone Sandoz deve essere a discrezione del medico.

Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni nei nati prematuri e nei neonati a termine di età inferiore a 1 mese. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in tempi diversi e attraverso differenti linee di somministrazione endovenosa. Tra i dati scientifici disponibili non esistono segnalazioni di precipitazioni intravascolari confermate nei pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di precipitazione di calcio-ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età.

Nei pazienti di qualsiasi età ceftriaxone non deve essere miscelato o somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, anche attraverso diverse linee di infusione o in differenti siti di infusione.

Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in sequenza, uno dopo l’altro, purché vengano utilizzate linee di infusione in siti diversi oppure se, tra un’infusione e l’altra, le linee di infusione vengono sostituite o lavate a fondo con una soluzione fisiologica salina, per evitare precipitazioni. Nei pazienti che richiedono l’infusione continua con soluzioni per TPN contenenti calcio, gli operatori sanitari possono prendere in considerazione l’uso di trattamenti antibatterici alternativi, che non comportano un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è considerato necessario nei pazienti che necessitano di alimentazione continua, le soluzioni per TPN e ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, purché attraverso linee di infusione diverse e in siti differenti. In alternativa è possibile interrompere l’infusione di soluzione per TPN per il periodo di infusione di ceftriaxone, osservando l’accorgimento di lavare le linee di infusione tra una somministrazione e l’altra (vedere ì paragrafì 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone sono stati raramente osservati casi di pancreatite, forse dovuti a ostruzione biliare. La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e depositi biliari, per esempio prima della terapia principale, di una malattia grave e della nutrizione parenterale totale. Non può essere escluso il ruolo scatenate o concomitante della precipitazione biliare correlata a ceftriaxone.

Nei casi di insufficienza renale ed epatica grave, il dosaggio deve essere ridotto in base alle raccomandazioni fornite.

La sicurezza e l’efficacia di ceftriaxone nei neonati, negli infanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi descritti al paragrafo Dosaggio e somministrazione. Gli studi clinici hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può rimuovere la bilirubina dall’albumina sierica.

Ceftriaxone Hexal AG non deve essere usato nei neonati (in particolare quelli prematuri) a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina.

Durante il trattamento prolungato deve essere eseguita a intervalli regolari la conta ematica completa.

Se lidocaina viene usata come diluente, le soluzioni di ceftriaxone devono essere somministrate solo per iniezione intramuscolare.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

In seguito alla somministrazione concomitante di dosi elevate di ceftriaxone e di potenti diuretici (per esempio furosemide) non è stata finora osservata alcuna compromissione della funzionalità renale. Non vi è alcuna prova che ceftriaxone aumenti la tossicità renale degli aminoglicosidi. In seguito all’assunzione di alcol dopo la somministrazione di Ceftriaxone non è stato dimostrato alcun effetto simile a quello di disulfiram. Ceftriaxone non contiene una porzione di N-metiltiotetrazolo associata a una possibile intolleranza da etanolo e ai problemi di sanguinamento propri di alcune altre cefalosporine. L’eliminazione di ceftriaxone non viene alterata da probenecid.

In uno studio in vitro con la combinazione di cloramfenicolo e ceftriaxone sono stati osservati effetti antagonisti.

Non utilizzare diluenti contenenti calcio, come la soluzione Ringer o la soluzione Hartmann, per ricostituire ceftriaxone flaconcini o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituita per somministrazione e.v., poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando Ceftriaxone Hexal AG viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione e.v. Ceftriaxone Hexal AG non deve essere somministrato contemporaneamente con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni continue contenenti calcio, come quelle usate per la nutrizione parenterale attraverso una linea a Y. Tuttavia, nei pazienti che non siano neonati, Ceftriaxone Hexal AG e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in sequenza, uno dopo l’altro, purché tra un’infusione e l’altra le linee vengono lavate a fondo con un liquido compatibile. Studi in vitro effettuati con plasma di adulti e plasma di neonati proveniente dal cordone ombelicale hanno

dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di precipitazione di calcio- ceftriaxone.

Sulla base dei rapporti presenti in letteratura, ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e gli aminoglicosidi.

In rari casi nei pazienti trattati con ceftriaxone il test di Coombs può produrre falsi positivi.

Ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare falsi positivi nei test per la galattosemia. Parimenti, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono produrre risultati falsi positivi. Per questo motivo la determinazione dei livelli di glucosio nelle urine durante la terapia con Ceftriaxone Sandoz deve essere effettuata in modo enzimatico.

Ceftriaxone può compromettere l’efficacia dei contraccettivi ormonali orali. Durante il trattamento e nel mese successivo al trattamento è pertanto consigliabile adottare misure contraccettive supplementari (non ormonali).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. La sua sicurezza durante la gravidanza umana non è stata stabilita. Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato alcuna prova di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità, né effetti negativi sulla fertilità maschile o femminile, sul parto o sullo sviluppo perinatale e postnatale. Nei primati non è stata osservata embriotossicità o teratogenicità. A causa della limitata esperienza, si deve procedere con cautela quando si somministra Ceftriaxone Sandoz a donne in gravidanza

.

Ceftriaxone è escreto nel latte materno a basse concentrazioni. Ceftriaxone Hexal AG deve essere somministrato alle madri che allattano al seno con cautela.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Poiché talvolta Ceftriaxone induce capogiri, la capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere compromessa.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Gli effetti indesiderati sono generalmente lievi e di breve durata.

La seguente terminologia è stata usata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati:

Molto comuni (>1/10)

Comuni (da >1/100 a <1/10)

Non comuni (da >1/1.000 a <1/100)

Rari (da >1/10.000 a <1/1.000)

Molto rari (<1/10.000)

Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)

Classe di sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato
Infezioni ed infestazioniRariMicosi del tratto genitale
Patologie del sistema emolinfopoieticoComuniLeucocitopenia, granulocitopenia, eosinofilia, anemia emolitica, trombocitopenia.
Molto rariDisturbi della coagulazione
Non notaAgranulocitosi (< 500/ mm³)*
Disturbi del sistema immunitarioRariReazioni anafilattiche o anafilattoidi ad es. broncospasmo (vedi paragrafo 4.4), febbre, brividi.
Patologie del sistema nervosoRariMal di testa, capogiri, vertigini.
Patologie gastrointestinaliComuniDiarrea, nausea, vomito, stomatite, glossite
Molto rariEnterocolite pseudomembranosa (vedere sezione 4.4), emorragie gastrointestinali.
Patologie epatobiliariRariPrecipitazione sintomatica di ceftriaxone-sale di calcio nella cistifellea/ colelitiasi reversibile, aumento degli enzimi epatici.
Molto rariPancreatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoComuniEsantema, dermatite allergica, prurito, orticaria ed edema.
Non notaSindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.
Patologie renali e urinarieRariEmaturia, oliguria, aumento della creatinina sierica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneRariFlebite°
Non notaDolore al sito di iniezione
Esami diagnosticiRariGlucosuria4, falso positivo al test di Coombs e al test della galattosemia
Molto rariProlungato tempo di coagulazione

* nella maggior parte dei casi dopo 10 giorni di trattamento e in seguito a un dosaggio totale di 20 g o più.

+ Le gravi reazioni di ipersensibilità acuta e lo shock anafilattico richiedono l’immediata sospensione della somministrazione di ceftriaxone e l’adozione di appropriate misure d’emergenza.

° dopo somministrazione endovenosa. Questo rischio può essere minimizzato praticando un’iniezione lenta, della durata di 2-4 minuti.

$ Iniezione intramuscolare di ceftriaxone senza lidocaina è dolorosa.

4 I metodi non enzimatici per la determinazone del glucosio nelle urine possono dare risultati falso positivi. Per questa ragione, la determinazione del glucosio nelle urine durante la terapia con ceftriaxone deve essere fatta enzimaticamente.

Ceftriaxone non deve essere miscelato o somministrato simultaneamente con soluzioni o prodotti contenenti calcio anche se attraverso diverse linee di infusione.

Raramente, sono state riportate reazioni avverse gravi, e in alcuni casi a esito fatale, nei nati prematuri e nei neonati a termine (età <28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. Nei polmoni e nei reni sono state osservate post mortem precipitazioni di sale di calcio-ceftriaxone.

L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è dovuto al loro ridotto volume plasmatico e alla più lunga emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili a ceftriaxone (candida, funghi o altri microrganismi resistenti). Un raro effetto indesiderato causato dall’infezione da Clostridium difficile in corso di trattamento con ceftriaxone è la colite pseudomembranosa. Pertanto nei pazienti che presentano diarrea in seguito all’uso di un agente antibatterico è necessario considerare la possibilità di sviluppo di questa patologia.

Sono stati segnalati casi molto rari di precipitazione renale, in particolare nei bambini di età superiore a 3 anni e che erano stati trattati con elevate dosi giornaliere (per esempio ≥80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori a 10 grammi e che presentavano elevati fattori di rischio (per esempio restrizioni di liquidi, relegazione a letto ecc). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti disidratati o immobilizzati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può provocare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l’interruzione di Ceftriaxone Hexal AG.

È stata osservata precipitazione di sali di calcio-ceftriaxone nella cistifellea, in prevalenza nei pazienti trattati con dosi superiori a quella standard raccomandata. Nei bambini gli studi prospettici hanno mostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa, che in alcuni studi è risultata superiore al 30%. L’incidenza sembra essere inferiore con l’infusione lenta (20-30 minuti). Questo effetto è in genere asintomatico, ma in rari casi le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, come dolore, nausea e vomito. In questi casi si raccomanda il trattamento sintomatico. Le precipitazioni sono generalmente reversibili dopo la sospensione di ceftriaxone.

04.9 Sovradosaggio

Indice

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Proprietà generali

Codice ATC :

J01DD04

Meccanismo d’azione

Ceftriaxone possiede attività battericida che deriva dall’inibizione della sintesi della parete cellulare batterica.

Relazione di farmacocinetica e farmacodinamica

L’entità dell’attività battericida dipende dal periodo di tempo in cui i livelli sierici superano la concentrazione inibitoria minima (MIC) del patogeno.

Meccanismo di resistenza

Ceftriaxone può essere attivo contro gli organismi che producono alcuni tipi di beta-lattamasi, ad esempio TEM-1. Tuttavia, esso è inattivato dalle beta-lattamasi che sono in grado di idrolizzare efficacemente le cefalosporine, come molte delle beta-lattamasi ad ampio spettro, e dalle cefalosporinasi cromosomiche, come gli enzimi di tipo AmpC.

Non è possibile presumere che ceftriaxone sia attivo contro la maggior parte dei batteri con proteine leganti la penicillina che hanno una ridotta affinità per i medicinali beta-lattamici. La resistenza può anche essere mediata da impermeabilità batterica o dalle pompe di efflusso batterico del medicinale. Nello stesso organismo potrebbe essere presente più di una di queste quattro modalità di resistenza.

Sensibilità

Le concentrazioni inibitorie minime di seguito riportate sono definite per germi sensibili e resitenti:

EUCAST breakpoints

Patogeni Sensibilità Resistenza
Enterobacteriaceae≤ 1 mg/l> 2 mg/l
Staphylococcus spp.–*–*
Streptococcus (serolog. Gr. A, B, C, G)≤ 0.5 mg/l> 0.5 mg/l
Streptococcus pneumoniae≤ 0.5 mg/l> 2 mg/l
Haemophilus influenzae≤ 0.12 mg/l> 0.12 mg/l
Moraxella catarrhalis≤ 0.12 mg/l> 0.12 mg/l
Neisseria gonorrhoeae≤ 0.12 mg/l> 0.12 mg/l
Neisseria meningitidis≤ 0.12 mg/l> 0.12 mg/l
Break points** non specie specifici≤ 1 mg/l> 2 mg/l

* la sensibilità degli stafilococchi verso il ceftriaxone è influenzata dalla sensibilità alla meticillina.

** generalmente basata sulla farmacocinetica del serio

La prevalenza di resistenza acquisita può variare per le specie selezionate sia dal punto di vista geografico sia da quello temporale, pertanto è necessario assumere informazioni locali relative alla resistenza, particolarmente quando vengono trattate infezioni gravi. A seconda dei casi, è consigliabile ricorrere al parere di esperti quando la prevalenza locale di resistenza è tale per cui l’utilità dell’agente si rivela dubbia, almeno in alcuni tipi di infezione.

Specie
Specie comunemente sensibili
Aerobi gram-positivi
Staphylococcus sensibile alla meticillina*
Streptococcus
Streptococcus pneumoniae*
Aerobi gram-negativi
Borrelia burgdorferi.
Citrobacter koseri
Escherichia coli*1
Haemophilus influenzae*
Klebsiella pneumoniae*1
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis*
Neisseria gonorrhoeae*
Neisseria meningitidis*
Proteus mirabilis*1
Proteus vulgaris
Providencia
Salmonella
Shigella
Yersinia
Anaerobi
Clostridium perfringens
Fusobacterium
Peptostreptococcus
Prevotella
Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema
Aerobi gram-negativi
Acinetobacter baumanii $+
Citrobacter freundii1
Enterobacte aerogenes
Enterobacter cloacae
Morganella morganii
Serratia marcescens
Specie inerentemente resistenti
Aerobi gram-positivi
Enterococccus spp.
Listeria monocytogenes
Staphylococcus resistenti alla meticillina
Aerobi gram-negativi
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophila
Anaerobi
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile
Altri organismi
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Legionella pneumophila
Mycoplasma spp
Treponema pallidum

* L’efficacia clinica è stata dimostrata per isolati sensibili in indicazioni cliniche approvate.

Specie con sensibilità naturale intermedia.

1 Alcuni ceppi producono cefalosporinasi derepresse cromosomicamente codificate inducibili o stabili e ESBLs (beta lattamasi ad ampio spettro) e perciò sono clinicamente resistenti alle cefalosporine

in almeno una regione il tasso di resistenza è > 50%

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento dopo somministrazione intramuscolare

La biodisponibilità di ceftriaxone dopo somministrazione intramuscolare è pari al 100%.

Distribuzione

In seguito a somministrazione per via endovenosa ceftriaxone si distribuisce rapidamente nei fluidi tessutali dove, se si usano i dosaggi raccomandati, vengono raggiunte le concentrazioni battericide, che persistono per almeno 24 ore

Penetrazione nel liquor cerebrospinale

Nei bambini e nei neonati la distribuzione nelle meningi infiammate corrisponde a una media del 17% del livello plasmatico, un valore circa 4 volte superiore alla distribuzione attraverso meningi non infiammate. Nel liquor cerebrospinale ceftriaxone raggiunge concentrazioni >1,4 μg/ml, misurate 24 ore dopo la somministrazione per via endovenosa di ceftriaxone in dosi pari a 50-100 mg/kg.

Nei pazienti adulti affetti da meningite la somministrazione di 50 mg/kg di peso corporeo provoca concentrazioni nel liquor che da 2 fino a 24 ore dopo la somministrazione sono superiori di numerose volte alla concentrazione minima richiesta per inibire la crescita

della maggior parte dei comuni agenti che causano la meningite. Dopo 24 ore la concentrazione nel liquor si riduce a 1 μg/ml.

Ceftriaxone passa rapidamente nel latte materno e scompare di nuovo con un’emivita di eliminazione di 12-17 ore. La concentrazione nel latte materno è pari al 3,4% circa di quella nel siero della madre (0,5-0,7 μg/ml dopo una dose di 1 g).

Il passaggio di ceftriaxone nel latte materno è di lieve rilevanza clinica, soprattutto a causa dello scarso tasso di assorbimento orale della sostanza.

Ceftriaxone passa rapidamente nel sangue del cordone ombelicale e nel liquido amniotico. Le concentrazioni raggiunte (rispettivamente pari a circa 20 μg/ml e 15 μg/ml in seguito alla somministrazione per via endovenosa di una dose di 2 g) sono con ogni probabilità sufficientemente elevate per il trattamento delle infezioni materno-fetali.

Dopo iniezione i.m. la diffusione nell’orecchio medio nei bambini e neonati è appropriato mantenere le concentrazioni sopra la MIC dei patogeni che causano otite medica acuta per almeno 48 ore.

Dopo iniezione singola di 50 mg/kg la concentrazione di ceftriaxone nel fluido dell’orecchio medio è circa 5 mg/l per 1,5 ore e 33 ± 20 mg/l dopo 15 ore; la concentrazione rimane a livello fino a 24 ore (35 ± 12 mg/l) e rimane a 19 ± 7 mg/l dopo 48 ore.

Legame proteico

Nel plasma ceftriaxone si lega reversibilmente alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina. La percentuale del legame diminuisce con l’aumento delle concentrazioni di ceftriaxone: dal 95% a concentrazioni inferiori a 100 μg/ml fino all’85% a 300 μg/ml.

Metabolismo

Ceftriaxone viene trasformato in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Ceftriaxone viene escreto in forma immodificata attraverso i reni (60%) e il fegato (40%).

Da una a tre ore dopo la somministrazione per via endovenosa di 1 g di ceftriaxone la concentrazione del medicinale nella bile è pari a 600-900 μg/ml. La concentrazione nei tessuti della cistifellea è pari a 80 μg/ml.

Farmacocinetica in situazioni cliniche speciali:

Negli adulti sani l’emivita sierica varia da circa 6 a 9 ore.

Nella prima settimana di vita, l’80% della dose viene escreta nelle urine; durante il primo mese questo scende ad un livello simile a quello degli adulti. In neonati di età inferiore a 8 giorni la media dell’emivita di eliminazione è di norma due o tre volte più lunga che negli adulti.

Nei pazienti anziani di età superiore ai 75 anni l’emivita media di eliminazione è in genere da 2 a 3 volte maggiore rispetto al gruppo dei giovani adulti.

I pazienti con insufficienza renale terminale mostrano un significativo aumento dell’emivita sierica (circa 14 ore). In caso di insufficienza o compromissione renale ed epatica concomitanti, le concentrazioni sieriche di ceftriaxone devono essere monitorate a intervalli regolari allo scopo di aggiustare il dosaggio, se necessario.

Studi in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può rimuovere la bilirubina dall’albumina sierica. Particolare cautela deve pertanto essere adottata quando si prende in considerazione ceftriaxone per il trattamento di neonati itterici, in particolare se prematuri, poiché esiste il rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere paragrafo 4.4).

In presenza di funzionalità renale compromessa aumenta la secrezione nella bile; in presenza di funzionalità epatica compromessa aumenta invece l’escrezione renale. In entrambi i casi l’emivita di eliminazione viene prolungata solo leggermente. Nei pazienti affetti sia da insufficienza renale sia da insufficienza epatica l’emivita potrebbe risultare prolungata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici, basati su studi convenzionali su tossicità acuta, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva e genotossicità, non hanno rivelato altri particolari rischi per l’uomo oltre a quelli già evidenziati in altri paragrafi del Riassunto Caratteristiche del Prodotto. Una diminuzione delle concentrazioni, del volume e della motilità spermatiche è stata osservata nell’ariete ad una dose comparabile o inferiore alla dose nell’uomo in mg/kg. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o la performance riproduttiva nei ratti ad una dose approssimativamente 20 volte quella umana. Non è stata osservata tossicità embrio- fetale o teratogenicità nei topi, ratti e nei primati a dosi 20, 20 e 3 volte le dosi umane.

Somministrazione intramuscolare

Lidocaina: per le soluzioni con lidocaina vedere le istruzioni relative alla manipolazione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Polvere: Nessuno.

Solvente i.m: Lidocaina cloridrato

Acqua per preparazioni niettabili Sodio idrogeno carbonato

Solvente e.v.:

Acqua per preparazioni niettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con o aggiunte ad altri agenti. In particolare i diluenti che contengono calcio (per esempio la soluzione Ringer o la soluzione Hartmann) non devono essere usati per ricostituire ceftriaxone flaconcini o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione e.v., poiché può formarsi del precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato o somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti calcio (vedere ì paragrafì 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8).

Sulla base dei rapporti disponibili in letteratura, ceftriaxone non è compatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi e labetalolo.

06.3 Periodo di validità

Indice

Polvere per soluzione iniettabile i.m. incluso il solvente per soluzione iniettabile (lidocaina cloridrato): 36 mesi.

Polvere per soluzione iniettabile i.v./infusione incluso il solvente per soluzione per infusione (acqua per preparazioni iniettabili): 36 mesi.

Soluzione ricostituita: per uso immediato.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare relativamente alla temperatura di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2-8°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente devono superare le 24 ore a una temperatura di 2- 8°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Iniezione i.m.

Ceftriaxone Hexal AG 0,25 g polvere e solvente per soluzione iniettabile

Flaconcino polvere: 0,25 g di polvere per soluzione iniettabile: flaconcino da 15 ml in vetro trasparente chiuso con tappo di gomma butilica alogenata coperto da capsula di alluminio e plastica flip-off.

Fiala solvente: fiala da 5 ml in vetro trasparente per soluzione iniettabile contenente lidocaina cloridrato 20 mg/2 ml.

Confezioni

1 flaconcino + 1 fiala

Ceftriaxone Hexal AG 0,5 g polvere e solvente per soluzione iniettabile

Flaconcino polvere: 0,5 g di polvere per soluzione iniettabile: flaconcino da 15 ml in vetro trasparente chiuso con tappo di gomma butilica alogenata coperto da capsula di alluminio e plastica flip-off.

Fiala solvente: fiala da 5 ml in vetro trasparente per soluzione iniettabile contenente lidocaina cloridrato 20 mg/2 ml.

Confezioni

1 flaconcino + 1 fiala

Ceftriaxone Hexal AG 1 g polvere e solvente per soluzione iniettabile

Flaconcino polvere: 1 g di polvere per soluzione iniettabile: flaconcino da 15 ml in vetro trasparente chiuso con tappo di gomma butilica alogenata coperto da capsula di alluminio e plastica flip-off.

Fiala solvente: fiala da 5 ml in vetro trasparente per soluzione iniettabile contenente lidocaina cloridrato 35 mg/3,5 ml.

Confezioni

1 flaconcino + 1 fiala

Ceftriaxone Hexal AG 1 g polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione Flaconcino polvere 1 g polvere per soluzione iniettabile/infusione: flaconcino 15 ml di vetro trasparente chiusa con tappo di gomma butilica alogenata coperta da capsula di alluminio e plastica flip-off.

Fiala solvente: 1 fiala in LDPE trasparente contenente 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Confezioni

1 flaconcino + 1 fiala; 10 flaconcini + 10 fiale; 30 flaconcini + 30 fiale È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Ceftriaxone non deve essere miscelato nella stessa siringa con nessun altro farmaco che non sia una soluzione di lidocaina cloridrato 1% (solo per iniezione intramuscolare).

Per ricostituire CEFTRIAXONE Hexal AG non usare diluenti contenenti calcio, come per esempio le soluzioni Ringer o Hartmann. Può verificarsi la formazione di particolato.

Iniezione intramuscolare: CEFTRIAXONE Hexal AG 0,25 g deve essere dissolto in 2 ml di soluzione di lidocaina cloridrato 1%, CEFTRIAXONE Hexal AG 0,5 g deve essere dissolto in 2 ml di soluzione di lidocaina cloridrato 1%, e CEFTRIAXONE Hexal AG 1 g in 3,5 ml di soluzione di lidocaina cloridrato 1%.La soluzione deve essere somministrata tramite iniezione intramuscolare profonda. Dosaggi superiori a 1 g devono essere suddivisi e iniettati in più di un sito di somministrazione.

Le soluzioni di lidocaina non devono essere somministrate per via endovenosa.

Iniezione endovenosa: CEFTRIAXONE Hexal AG 0,5 g deve essere dissolto in 5 ml e CEFTRIAXONE Hexal AG 1 g in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. L’iniezione

deve essere somministrata nell’arco di almeno 2-4 minuti, direttamente in vena o attraverso i tubicini di un’infusione endovenosa.

Infusione endovenosa: CEFTRIAXONE Hexal AG 1 g deve essere dissolto in 20-40 ml di una delle seguenti soluzioni per infusione prive di calcio: cloruro di sodio allo 0,9%, cloruro di sodio allo 0,45% e glucosio al 2,5%, glucosio al 5% o al 10%, destrano al 6% in glucosio al 5%, infusioni di amido idrossietile al 6-10%. Vedere anche le informazioni riportate nel paragrafo 6.2. L’infusione deve essere somministrata nell’arco di almeno 30 minuti.

Quando viene ricostituita per un’iniezione per via intramuscolare o endovenosa, la polvere cristallina di colore da bianco a giallognolo-arancio produce una soluzione di colore da giallo chiaro ad ambra.

La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente. Usare solo soluzioni limpide e prive di particelle visibili. Il prodotto ricostituito è esclusivamente monouso e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Hexal AG – Industriestrasse 25 – 83607 Holzkirchen (Germania) Rappresentante per l’Italia: Largo U. Boccioni, 1 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

0,25 g polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino polvere + 1 fiala solvente da 5 ml AIC n. 040211017/M

0,5 g polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino polvere + 1 fiala solvente da 5 ml AIC n. 040211029/M

1 g polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino polvere + 1 fiala solvente da 5 ml AIC n. 040211031/M

1 g polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione 1 flaconcino polvere + 1 fiala solvente da 10 ml AIC n. 040211043/M

1 g polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione 10 flaconcini polvere + 10 fiale solvente da 10 ml AIC n. 040211056/M

1 g polvere e solvente per soluzione iniettabile/infusione 30 flaconcini polvere + 30 fiale solvente da 10 ml AIC n. 040211068/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

15 marzo 2011

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Gennaio 2011

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice