Carvedilolo Ratiopharm: Scheda Tecnica del Farmaco

Carvedilolo Ratiopharm

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Carvedilolo Ratiopharm: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Carvedilolo Ratiopharm: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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CARVEDILOLO RATIOPHARM

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una compressa contiene 6,25 mg o 25 mg di carvedilolo.

Per gli eccipienti, vedere la Sezione 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse

Aspetto:

6,25 mg: Compressa ovale, leggermente biconvessa, bianca, con marchio S2 su un lato e solco di rottura sull’altro lato.

25 mg: Compressa rotonda, leggermente biconvessa, bianca, con margine smusso con solco di rottura su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipertensione essenziale.

Angina pectoris cronica stabile

Trattamento integrativo dell’insufficienza cardiaca cronica stabile da moderata a grave.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Ipertensione essenziale:

Carvedilolo può essere impiegato per il trattamento dell’ipertensione come monoterapia od in associazione con altri antipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici. Si raccomanda la somministrazione una volta al giomo, ma la dose singola massima raccomandata è di 25 mg e la dose massima giornaliera raccomandata è di 50 mg.

Adulti:

La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg una volta al giomo per i primi due giorni.

Successivamente il trattamento viene continuato alla dose di 25 mg/die. Se necessario, la dose può essere ulteriormente aumentata gradualmente ad intervalli di due settimane o più raramente.

Anziani:

La dose iniziale raccomandata nell’ipertensione è di 12,5 mg una volta al giomo, che può essere sufficiente anche per un trattamento continuato. Tuttavia, se la risposta terapeutica dovesse risultare inadeguata con questa dose, la dose può essere ulteriormente aumentata gradualmente ad intervalli di due settimane o più raramente.

Angina pectoris cronica stabile:

Si raccomanda un regime posologico di due volte al giomo.

Adulti:

La posologia iniziale è di 12,5 mg due volte al giomo per i primi due giorni.

Successivamente, il trattamento viene continuato alla dose di 25 mg due volte al giomo. Se necessario, la dose può essere ulteriormente aumentata gradualmente ad intervalli di due settimane o più raramente alla dose massima raccomandata di 100 mg al giomo divisi in due dosi (due volte al giomo).

Anziani:

La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg due volte al giomo per due giorni.

Successivamente il trattamento viene continuato alla dose di 25 mg due volte al giomo che è la dose giornaliera massima raccomandata.

Insufficienza cardiaca:

Carvedilolo viene somministrato nell’insufficienza cardiaca da moderata a grave in aggiunta alla terapia di base convenzionale con diuretici, ACE-inibitori, digitale e/o vasodilatatori. Il paziente deve essere clinicamente stabile (nessun cambiamento della classe NYHA, nessuna ospedalizzazione dovuta ad insufficienza cardiaca) e la terapia di base deve essere stabilizzata per almeno 4 settimane prima del trattamento. Inoltre il paziente deve avere una ridotta frazione di eiezione dal ventricolo sinistro e l’insufficienza cardiaca deve essere > 50 bpm e la pressione arteriosa sistolica > 85 mmHg (vedere 4.3 Controindicazioni).

La dose iniziale è di 3,125 mg due volte al giomo per due settimane. Se questa dose è tollerata, la dose può essere lentamente aumentata con intervalli di non meno di due settimane fino a 6,25 mg due volte al giomo, poi fino a 12,5 mg due volte al giomo e, infine, fino a 25 mg due volte al giomo. La dose deve essere aumentata fino al livello massimo tollerabile.

La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giomo per pazienti di peso corporeo inferiore a 85 kg e di 50 mg due volte al giomo per pazienti con peso corporeo superiore a 85 kg, purché l’insufficienza cardiaca non sia grave. Un incremento della dose a 50 mg due volte al giomo deve essere eseguito accuratamente sotto rigoroso controllo medico del paziente.

Un transitorio peggioramento dei sintomi dell’insufficienza cardiaca può verificarsi all’inizio del trattamento od a causa di un aumento della dose, specialmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca e/o nel corso di un trattamento diuretico ad alto dosaggio. Questo di solito non richiede la sospensione del trattamento, ma la dose non deve essere aumentata. Il paziente deve essere tenuto sotto controllo da un medico/cardiologo per due ore dopo l’inizio del trattamento o dell’aumento della dose. Prima di ciascun incremento della dose, si deve eseguire un esame per accertare potenziali sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o sintomi di eccessiva vasodilatazione (ad esempio funzione renale, peso corporeo, pressione arteriosa, frequenza e ritmo cardiaci). Un peggioramento dell’insufficienza cardiaca o una ritenzione idrica vengono trattati aumentando la dose del diuretico e la dose di carvedilolo non deve essere aumentata fino a quando il paziente non è stabilizzato. Se compare bradicardia o in presenza di un allungamento del tempo di conduzione AV, deve essere anzitutto monitorato il livello di digossina. Talvolta può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o sospendere temporaneamente del tutto il trattamento. Anche in questi casi, spesso si può continuare con successo la titolazione della dose di carvedilolo.

In caso di diabete mellito non-insulino dipendente (NIDDM) o di diabete mellito insulinodipendente (IDDM), la funzione renale, le piastrine e la glicemia devono essere monitorate regolarmente durante la titolazione della dose. Tuttavia, dopo la titolazione della dose, la frequenza di monitoraggio può essere ridotta.

Se carvedilolo è stato sospeso da più di due settimane, la terapia deve essere ripresa con 3,125 mg due volte al giomo ed aumentata gradualmente secondo le raccomandazioni suddette.

Insufficienza renale

La posologia deve essere determinata per ciascun paziente caso per caso, ma, secondo i parametri farmacocinetici, non vi sono prove che sia necessario un aggiustamento della dose di carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca.

Moderata disfunzione epatica

Può essere necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti (< 18 anni).

Vi sono dati insufficienti rifuardanti l’efficacia e la sicurezza di carvedilolo.

Anziani

I pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti di carvedilolo e devono essere controllati più accuratamente.

Come avviene con i beta-bloccanti e specialmente nei pazienti coronarici, la sospensione di carvedilolo deve essere effettuata gradualmente (vedere 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso).

Metodi di somministrazione

Le compresse devono essere assunte con un’adeguata quantità di liquido. Le compresse non devono essere prese ai pasti, ma si raccomanda ai pazienti con insufficienza cardiaca di prendere il loro farmaco a base di carvedilolo a stomaco pieno, in modo da consentire un assorbimento più lento e per poter ridurre il rischio di ipotensione ortostatica.

04.3 Controindicazioni

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Scompenso cardiaco appartenente alla IV Classe secondo la classificazione della NYHA dell’insufficienza cardiaca che richieda un trattamento inotropo per via endovenosa.

Pneumopatia ostruttiva cronica con ostruzione bronchiale (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportunei precauzioni per l’uso).

Disfunzione epatica clinicamente significativa.

Asma bronchiale.

Pneumopatia ostruttiva cronica con ostruzione bronchiale

Blocco AV di II o III grado.

Grave bradicardia (<50 bpm).

Sindrome del seno malato (compreso il blocco senoatriale).

Shock cardiogeno.

Grave ipotensione (pressione arteriosa sistolica al di sotto di 85 mm_Hg).

Angina di Prinzmetal.

Feocromocitoma non trattato.

Ipersensibilità al carvedilolo o ad uno degli eccipienti.

Acidosi metabolica.

Gravi disturbi della circolazione arteriosa periferica.

Trattamento concomitante per via endovenoa con verapamil o diltiazem (vedere 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvertenze da considerare particolarmente in pazienti con insufficienza cardiaca.

In pazienti con insufficienza cardiaca cronica carvedilolo deve essere somministrato principalmente in aggiunta a diuretici, ACE-inibitori, digitale e/o vasodilatatori. L’inizio della terapia deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico ospedaliero. La terapia deve essere iniziata solo se il paziente è stabilizzato con la terapia convenzionale di base per almeno 4 settimane. I pazienti con grave insufficienza cardiaca, deplezione di sale e di volume, soggetti anziani o pazienti con bassa pressione arteriosa di base devono essere monitorati per circa 2 ore dopo la prima dose o dopo l’aumento della dose, dato che può verificarsi ipotensione. L’ipotensione dovuta ad eccessiva vasodilatazione viene inizialmente trattata riducendo la dose del diuretico. Se i sintomi ancora persistono, la dose dell’ACE-inhibitore può essere ridotta. All’inizio della terapia oppure durante la titolazione del carvedilolo verso l’alto possono verificarsi un peggioramento dell’insufficienza cardiaca o ritenzione di liquido. In questi casi, deve essere aumentata la dose di diuretico. Tuttavia, talvolta, sarà necessario ridurre o sospendere carvedilolo. La dose di carvedilolo non deve essere aumentata prima che siano sotto controllo i sintomi dovuti al peggioramento dell’insufficienza cardiaca o l’ipotensione dovuta alla vasodilatazione.

Durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica ≤ 100 mmHg), cardiopatia ischemica ed aterosclerosi generalizzata, e/o insufficienza renale sottostante, è stato osservato un peggioramento reversibile della funzione renale. In pazienti con insufficienza cardiaca con questi fattori di rischio, la funzione renale deve essere tenuta sotto controllo durante la titolazione della dose di carvedilolo. Se si verifica un significativo peggioramento della funzione renale, la dose di carvedilolo deve essere ridotta o si deve sospendere la terapia.

In pazienti con insufficienza cardiaca cronica trattati con digitale, carvedilolo deve essere somministrato con cautela, dato che la digitale e il carvedilolo allungano entrambi il tempo di conduzione AV (vedere 4.5 Interazione con altri prodotti medicinali ed altre forme di interazione).

Altre avvertenze relative al carvedilolo ed ai beta-bloccanti in generale.

I pazienti con pneumopatia ostruttiva cronica con tendenza al broncospasmo che non siano trattati con farmaci orali o da inalazione devono ricevere carvedilolo solo se il previsto miglioramento supera il possibile rischio. I pazienti devono essere attentamente monitorati nella fase iniziale e la titolazione di carvedilolo e la dose di carvedilolo devono essere ridotti in caso di broncospasmo.

Carvedilolo può mascherare i segni ed i sintomi di ipoglicemia acuta. Un’alterazione del controllo della glicemia può verificarsi occasionalmente in pazienti con diabete con insufficienza cardiaca in relazione all’impiego di carvedilolo. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dei pazienti diabetici trattati con carvedilolo mediante regolari misurazioni della glicemia, specialmente durante la titolazione della dose ed un aggiustamento dell’antidiabetico se necessario (vedere 4.5 Interazione con altri prodotti medicinali ed altre forme di interazione). La glicemia deve essere accuratamente controllata anche dopo un lungo periodo di digiuno.

Carvedilolo può mascherare i sintomi di tireotossicosi.

Carvedilolo può provocare bradicardia. Se si verifica una diminuzione della frequenza pulsatoria a meno di 55 battiti al minuto e compaiono sintomi associati a bradicardia, la dose di carvedilolo deve essere ridotta.

Quando carvedilolo viene usato in concomitanza con calcio-antagonisti, come verapamil e diltiazem, o con altri antiaritmici, in particolare l’amiodarone, la pressione arteriosa del paziente e l’ECG devono essere monitorati. Si deve evitare la somministrazione endovenosa concomitante (vedere 4.5 Interazione con altri prodotti medicinali e altre forme di interazione).

La cimetidina deve essere somministrata in concomitanza con carvedilolo con molta cautela, dato che gli effetti di carvedilolo possono essere potenziati (vedere 4.5 Interazione con altri prodotti medicinali ed altre forme di interazione).

Bisogna avvisare le persone che portano lenti a contatto di una possibile riduzione della secrezione di liquido lacrimale.

Bisogna fare attenzione nel somministrare carvedilolo a pazienti con anamnesi di serie reazioni di ipersensibilità e nei pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione, dato che i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità agli allergeni sia la serietà delle reazioni anafilattiche. Bisogna esercitare cautela qando si prescrivono beta-bloccanti a pazienti affetti da psoriasi, perché le reazioni cutanee possono essere aggravate.

Carvedilolo deve essere usato con cautela in pazienti con vasculopatie periferiche, dato che i beta-bloccanti possono aggravare i sintomi della malattia. Lo stesso vale anche per i pazienti affetti da sindrome di Raynaud, poiché si possono avere un’esacerbazione od un aggravamento dei sintomi.

I pazienti che notoriamente sono cattivi metabolizzatori della debrisochina devono essere tenuti sotto streto controllo durante l’inizio della terapia (vedere 5.2 Proprietàfarmacocinetiche).

Dato che si ha una limitata esperienza clinica, carvedilolo non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione labile o secondaria, ortostasi, cardiopatia infiammatoria acuta, ostruzione emodinamica rilevante delle valvole cardiache o del tratto di eflusso, arteriopatia periferica in stadio terminale, o trattamento concomitante con un antagonista dei recettori alfal o con un agonista dei recettori alfa2.

In pazienti con feocromocitoma, un trattamento iniziale con alfa bloccanti deve essere avviato prima di usare un beta-bloccante. Sebbene carvedilolo eserciti un alfa- e un betablocco, non si hanno sufficienti esperienze con questa malattia, pertanto bisogna usare cautela in questi pazienti.

A causa della sua azione dromotropa negativa, carvedilolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con blocco cardiaco di I grado.

I beta-bloccanti riducono il rischio di aritmia durante l’anestesia, ma il rischio di ipotensione può essere anch’esso aumentato. Pertanto bisogna usare cautela nell’usare certi anestetici. Comunque studi più recenti fanno ritenere che si abbia un vantaggio dei betabloccanti nel prevenire la morbilità cardiaca perioperatoria e una riduzione dell’incidenza di complicanze cardiovascolari.

Come avviene con altri beta-bloccanti, carvedilolo non deve essere sospeso bruscamente.

Ciò vale in particolare per i pazienti affetti da cardiopatia ischemica. La terapia con carvedilolo deve essere sospesa gradualmente entro due settimane, ad esempio dimezzando la dose giornaliera ogni tre giorni. Se necessario, nello stesso tempo deve essere iniziata la terapia di sostituzione per impedire l’esacerbazione dell’angina pectoris.

Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Questo prodotto medicinale contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Antiaritmici. Sono stati segnalati casi isolati di disturbi di conduzione (raramente emodinamica compromessa), se si soministrano in concomitanza per via orale carvedilolo e diltiazem, verapamil e/o amiodarone. Come avviene con altri beta-bloccanti, l’ECG e la pressione arteriosa devono essere attentamente controllati quando si somministrano in concomitanza calcio-antagonisti del tipo del verapamil e del diltiazem, a causa del rischio di disturbo di conduzione AV o del rischio di insufficienza cardiaca (effetto sinergico). Bisogna effettuare un attento monitoraggio in caso di somministrazione contemporanea di carvedilolo e di terapia (orale) con amiodarone o con anti-aritmici di I classe. Sono stati segnalati bradicardia, arresto cardiaco e fibrillazione ventricolare poco dopo l’inizio del trattamento con un beta-bloccante in pazienti trattati con amiodarone. Si ha un rischio di insufficienza cardiaca nel caso di concomitante terapia endovenosa con antiaritmici di classe Ia o Ic.

Il trattamento concomitante con reserpina, guanetidina, metildopa, guanfacina e inibitori della monoamino-ossidasi (anti-MAO) (ad eccezione degli anti-MAO-B) può determinare un’ulteriore diminuzione della frequenza cardiaca. Si raccomanda di controllare i segni vitali.

Diidropiridine. La somministrazione di diidropiridine e carvedilolo deve essere effettuata sotto attento controllo medico, poiché sono state segnalate insufficienza cardiaca e grave ipotensione.

Nitrati. Aumento degli effetti ipotensivi.

Glucosidi cardiaci. Un aumento di circa il 16% dei livelli di digossina allo statostazionario e di circa il 13% dei livelli di digitossina è stato osservato in relazione all’impiego concomitante di carvedilolo e digossina nei pazienti ipertesi. Si raccomanda di eseguire il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina quando si inizia, si sospende o si aggiusta il trattamento con carvedilolo.

Altri antipertensivi. Carvedilolo può potenziare gli effetti di altri antipertensivi somministrati in concomitanza (ad esempio antagonisti dei recettori α1) e di farmaci con effetti collaterali antipertensivi, come i barbiturici, le fenotiazine, gli antidepressivi triciclici, i vasodilatatori e l’alcool.

Ciclosporine. I livelli plasmatici delle ciclosporine aumentano quando si somministra in concomitanza carvedilolo. Si raccomanda di controllare accuratamente le concentrazioni plasmatiche delle ciclosporine.

Antidiabetici compresa l’insulina. L’effetto ipoglicemizzante dell’insulina e di antidiabetici orali può essere potenziato. I sintomi di ipoglicemia posono essere mascherati. Nei pazienti diabetici è necessario un controllo regolare della glicemia.

Clonidina. In caso di sospensione sia di carvedilolo che di clonidina, carvedilolo deve essere sospeso parecchi giorni prima della graduale sospensione della clonidina.

Anestetici da inalazione. Si consiglia di usare cautela in caso di anestesia a causa dell’effetto sinergico, inotropo negativo ed ipotensivo del carvedilolo e di certi anestetici.

FANS, estrogeni e corticosteroidi. L’effetto antipertensivo di carvedilolo è diminuito a causa della ritenzione di acqua e sodio.

Farmaci che inducono od inibiscono gli enzimi citocromo P450. I pazienti che ricevono farmaci che inducono (ad esempio rifampicina e barbiturici) od inibiscono (ad esempio cimetidina, ketoconazolo, fluoxetina, aloperidolo, verapamil, eritromicina) gli enzimi citocromo P450 devono essere accuratamente monitorati durante un trattamento concomitante con carvedilolo, poiché le concentrazioni di carvedilolo nel siero possono essere ridotte dai primi e aumentate dagli inibitori enzimatici.

Simpaticomimetici con effetti alfa-mimetici e beta-mimetici. Rischio di ipertensione e di eccessiva bradicardia.

Ergotamina. Aumentata vasocostrizione.

Bloccanti neuromuscolari. Aumentato blocco neuromuscolare.

04.6 Gravidanza e allattamento

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L’uso di carvedilolo non è raccomandato durante la gravidanza e l’allattamento.

Carvedilolo non ha dimostrato nessun effetto teratogeno in studi di riproduzione nell’animale, ma si hanno prove cliniche insufficienti della sua sicurezza in donne gravide (vedere 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare che può provocare la morte intrauterina del feto e parti immaturi e prematuri. Inoltre, nel feto e nel neonato possono verificarsi reazioni avverse (specialmente ipoglicemia, bradicardia, depressione respiratoria ed ipotermia). Si ha un maggior rischio di complicanze cardiache e polmonari nel neonato nel periodo postnatale. Carvedilolo deve essere usato in donne gravide solo se il potenziale vantaggio per la madre supera il potenziale rischio per il feto/neonato. Il trattamento deve essere sospeso 2-3 giorni prima della nascita prevista. Se ciò non fosse possibile, il neonato deve essere tenuto sotto controllo per i primi 2-3 giorni di vita.

Carvedilolo è lipofilo e, secondo i risultati di studi eseguiti in animali che allattavano, carvedilolo ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte umano e, pertanto, le madri che ricevono carvedilolo non devono allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Alcuni individui possono avere una ridotta prontezza mentale specialmente nell’iniziare e nel regolare la dose del farmaco. La diminuzione della pressione arteriosa (all’inizio del trattamento, se si modifica la dose o in combinazione con alcool) può causare vertigini. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o usare macchinari se hanno avuto esperienza di vertigini o sintomi correlati. Se si ha un buon controllo terapeutico, è noto che carvedilolo non riduce la capacità di guidare o di usare macchine.

04.8 Effetti indesiderati

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Reazioni avverse si verificano principalmente all’inizio del trattamento.

Il profilo di reazioni avverse in pazienti con ipertensione e angina è simile a quello osservato in pazienti con insufficienza cardiaca. Tuttavia, la frequenza di reazioni avverse è inferiore in pazienti con ipertensione e angina pectoris.

Reazioni avverse in pazienti con insufficienza cardiaca segnalate da studi clinici.

Le reazioni avverse che si sono verificate in pazienti con insufficienza cardiaca in studi clinici e non sono state osservate comunemente in soggetti che hanno ricevuto un placebo sono elencati nella tabella che segue.

MOLTO FREQUENTI (>1/10) FREQUENTI (>1/100) INSOLITI (>1/1000, <1/100) RARI (<1/1000)
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Lieve trombocitopenia
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia* Edemi periferici Ipervolemia Ritenzione idrica
Alterazioni del sistema nervoso Capogiri Sincope
Disturbi oculari Disturbi visivi
Alterazioni cardiache Edemi periferici Bradicardia Blocco atrioventricolare totale Aggravamento della insufficienza cardiaca
Alterazioni renali e delle vie urinarie Peggioramento della funzione renale
Alterazioni dell’apparato vascolare Ipotensione ortostatica
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Nausea Diarrea Vomito Stitichezza
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Edema genitale
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Edema

*Iperglicemia (in pazienti con diabete mellito) (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni per l’uso).

L’insufficienza renale acuta e i disturbi della funzione renale in pazienti con aterosclerosi generalizzata e/o alterata funzione renale erano reazioni avverse raramente osservate. La frequenza delle reazioni avverse non è dose-dipendente, ad eccezione di capogiri, dei disturbi visivi, della bradicardia e dell’aggravamento dell’insufficienza cardiaca.

La contrattilità cardiaca può essere diminuita durante la titolazione della dose, ma è rara.

Reazioni avverse in pazienti con ipertensione ed angina segnalate da studi clinici.

MOLTO FREQUENTI (>1/10) FREQUENTI (>1/100) NON FREQUENTI (>1/1000, <1/100) RARE (<1/1000) MOLTO RARE (<1/10000)
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Lieve Trombocitopenia, Leucopenia
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Ipercolesterolemia Edemi periferici
Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno, depressione
Alterazioni del sistema nervoso Capogiri*, cefalea* Parestesie, sincope*
Disturbi oculari Diminuita lacrimazione Disturbi visivi, irritazione oculare
Alterazioni cardiache Bradicardia*
Alterazioni del sistema vascolare Ipotensione ortostatica Insufficienza circolatoria periferica
Alterazioni dell’apparato Respiratorio, toracico e mediastino Congestione nasale
Disturbi gastrointestinali Nausea, dolore addominale, diarrea Stitichezza, vomito Secchezza delle fauci
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Dolore agli arti
Alterazioni renali e delle vie urinarie Peggioramento della funzione renale Difficoltà durante la minzione
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Impotenza
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Stanchezza*
Indagini diagnostiche Aumento dei livelli di transaminasi nel siero

* Queste reazioni avvengono in particolare all’inizio del trattamento.

Le reazioni avverse molto rare comprendono angina, blocco AV ed esacerbazione dei sintomi in pazienti affetti da claudicazione intermittente o fenomeno di Raynaud.

Alterazioni dell’apparato respiratorio, toracico e del mediastino. In pazienti predisposti è stata osservata comunemente dispnea asmatica.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Diverse reazioni cutanee sono state segnalate raramente (ad esempio esantema allergico, orticaria, prurito e reazione simile al lichen planus). Lesioni cutanee psoriasiche possono verificarsi oppure le lesioni esistenti possono aggravarsi.

I beta-bloccanti non-selettivi in particolare possono provocare anche un diabete mellito latente che diviene manifesto e peggiore ed il controllo della glicemia può essere disturbato. Lievi disturbi del bilancio del glucosio sono possibili, ma non frequenti anche durante il trattamento con carvedilolo.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi. Un sovradosaggio può causare una grave ipotensione, bradicardia ed insufficienza cardiaca, shock cardiogeno ed arresto cardiaco. Possono verificarsi anche seri problemi respiratori, broncospasmo, vomito, ridotto stato di coscienza e convulsioni.

Trattamento. Oltre alle normali procedure di laboratorio, bisogna controllare i segni vitali e, se necessario, normalizzarli in un’unità di terapia intensiva. Bisogna adottare le seguenti misure di sostegno:

Atropina: 0,5-2 mg per via endovenosa (per il trattamento delle bradicardie gravi).

Glucagone: inizialmente 1-10 mg per via endovenosa seguita, se necessario, da un’infusione lenta di 2-5 mg/ora (per mantenere la funzione cardiovascolare).

Simpaticomimetici secondo la loro efficacia e il peso del paziente: dobutamina, isoprenalina o adrenalina.

Se la vasodilatazione periferica rappresenta il sintomo dominante del sovradosaggio, il paziente deve ricevere noradrenalina o etilefrina. La situazione circolatoria del paziente deve essere continuamente monitorata.

Se il paziente presenta bradicardia che non risponde alla farmacoterapia, bisogna iniziare una terapia con pacemaker. Per il trattamento del broncospasmo, il paziente deve essere trattato con beta-simpaticomimetici (sotto forma di aerosol o per via endovenosa, se l’aerosol non fornisce un effetto adeguato) o teofillina per via endovenosa. Se il paziente soffre di convulsioni, diazepam può essere somministrato sotto forma di iniezione endovenosa lenta.

Carvedilolo ha un forte legame proteico. Pertanto, non può essere eliminato mediante dialisi.

Importante! In casi di grave sovradosaggio quando il paziente è in stato di shock, il trattamento di sostegno deve essere continuato per un periodo di tempo sufficientemente lungo, dato che è probabile che l’eliminazione e la ridistribuzione di carvedilolo siano più lenti del normale.

La durata del trattamento con antidoto dipende dalla serietà del sovradosaggio; il trattamento di sostegno deve essere continuato fino a quando il paziente si stabilizza.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: agenti alfa- e beta-bloccanti.

Codice ATC: C07AG02

Carvedilolo è un beta-bloccante vasodilatatore non selettivo che riduce le resistenze vascolari periferiche mediante un blocco selettivo dei recettori alfa-1 e sopprime la reninaangiotensina mediante un beta-blocco non-selettivo. L’attività della renina plasmatica è ridotta e la ritenzione idrica è rara.

Carvedilolo non ha alcuna attività simpaticomimetica intrinseca (ISA). Come il propranololo, possiede proprietà stabilizzatrici di membrana.

Carvedilolo è un racemato di due stereoisomeri. Entrambi gli enantiomeri sono risultati dotati di attività alfa-bloccante in modelli animali. Il blocco non-selettivo beta1- e beta2- è attribuito principalmente all’enantiomero S(-).

Le proprietà antiossidanti di carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate in studi in vitro e in vivo nell’animale e in vitro in una serie di tipi di cellule umane.

Nei pazienti ipertesi, una riduzione della pressione arteriosa non è associata ad un concomitante aumento delle resistenze periferiche, come è stato osservato con i betabloccanti puri. La frequenza cardiaca è leggermente diminuita. La gittata sistolica è rimasta invariata. L’irrorazione renale e la funzione renale restano normali, come l’irrorazione periferica; pertanto, raramente si osservano estremità fredde che si rilevano spesso con i beta-bloccanti. In pazienti ipertesi carvedilolo aumenta la concentrazione plasmatica di noradrenalina.

Nel trattamento prolungato di pazienti con angina, è stato osservato che carvedilolo ha un effetto anti-ischemico ed allevia il dolore. Studi emodinamici hanno dimostrato che carvedilolo riduce il pre- e il post-carico ventricolare. In pazienti con disfunzione ventricolare sinistra od insufficienza cardiaca congestizia, carvedilolo ha un favorevole effetto sull’emodinamica e sulla frazione di eiezione e sulle dimensioni del ventricolo sinistro.

Carvedilolo non ha alcun effetto negativo sul profilo lipemico o sugli elettroliti nel siero. Il rapporto tra HDL (lipoproteine ad alta densità) e LDL (lipoproteine a bassa densità) resta normale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Descrizione generale. La biodisponibilità assoluta del carvedilolo somministrato per via orale è di circa il 25%. I livelli plasmatici raggiungono il picco all’incirca un’ora dopo la somministrazione. Esiste una correlazione lineare fra la dose e le concentrazioni plasmatiche. In pazienti con lenta idrossilazione della debrisochina le concentrazioni plasmatiche di carvedilolo aumentavano fino a 2-3 volte rispetto ai metabolizzatori rapidi della debrisochina. Il cibo non influenza la biodisponibiità, anche se il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica è ritardato. Carvedilolo è un composto altamente lipofilo. Circa il 98-99% del carvedilolo si lega alle proteine palsmatiche. Il suo volume di distribuzione è di circa 2 l/kg. L’effetto di primo passaggio dopo somministrazione orale è di circa il 60-75 %.

L’emivita di eliminazione media di carvedilolo va da 6 a 10 ore. L’eliminazione plasmatica è di circa 590 ml/min. L’eliminazione avviene principalmente per via biliare. La principale via di escrezione di carvedilolo è quella fecale. Una parte minore viene eliminata per via renale sotto forma dei suoi metaboliti.

Carvedilolo è risultato largamente metabolizzato in diversi metaboliti, che sono prioncipalmente eliminati nella bile. Carvedilolo viene metabolizzato nel fegato principalmente attraverso l’ossidazione e la glucuronidazione nell’anello aromatico. La demetilazione e l’idrossilazione nell’anello forniscono tre metaboliti attivi dotati di attività beta-bloccante. Rispetto al carvedilolo, questi tre metaboliti attivi hanno un debole effetto vasodilatatore. Sulla base di studi preclinici, il metabolita 4′-idrossifenolico ha un’attività beta-bloccante 13 volte più potente di quella del carvedilolo, ma le concentrazioni del metabolita nell’uomo sono all’incirca 10 volte inferiori a quelle del carvedilolo. Due dei metaboliti di idrossicarbazolo del carvedilolo sono antiossidanti altamente potenti con una potenza di 30-80 volte rispetto al carvedilolo.

Proprietà nel paziente. La farmacocinetica di carvedilolo è influenzata dall’età, i livelli plasmatici di carvedilolo sono all’incirca superiori del 50% negli anziani rispetto ai soggetti giovani. In uno studio eseguito in pazienti affetti da cirrosi epatica, la biodisponibilità di carvedilolo è risultata quattro volte superiore ed i livelli plasmatici di picco erano cinque volte superiori ed il volume di distribuzione era tre volte superiore a quello dei soggetti sani. In alcuni dei pazienti ipertesi con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 20-30 ml/min) o grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di carvedilolo di circa il 40- 55% rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Tuttavia si aveva un’ampia variabilità dei risultati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi eseguiti in ratti e topi non hanno rivelato alcun potenziale cancerogeno del carvedilolo a dosi di 75 mg/kg e 200 mg/kg (38-100 volte la dose giornaliera massima nell’uomo).

Carvedilolo non ha dimostrato alcun potenziale mutageno in studi eseguiti su mammiferi o su altri animali in vitro od in vivo.

Quando sono state somministrate dosi elevate di carvedilolo a ratte gravide (≥ 200 mg/kg = ≥100 volte la dose giornaliera massima nell’uomo), sono stati osservati effetti indesiderati sulla gravidanza e sulla fertilità. La crescita e lo sviluppo fisico del feto erano ritardati a dosi di ≥ 60 mg/kg (≥ 30 volte la dose giornaliera massima nell’uomo). Si è verificata embriotossicità (aumentata mortalità dopo impianto dell’embrione), ma non vi erano deformazioni nei ratti o nei conigli a dosi rispettivamente di 200 mg/kg e 75 mg/kg (38-100 volte la dose giornaliera massima nell’uomo).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Saccarosio

Lattosio monoidrato

Povidone K25

Silice colloidale anidra

Crospovidone

Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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6,25 mg: 36 mesi

25 mg: 36 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Contenitore di HDPE e tappi di PP: tenere nel contenitore originale.

Blister (accoppiato di foglio di OPA/Al/PVC-foglio di alluminio): Conservare nel blister originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister (foglio laminato di OPA/Al/PVC – alluminio e contenitori di HDPE (tappo di PP e bustina disidratante di PE piena di gel di silice) contenente 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 e 250 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istuzione speciale.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ratiopharm GmbH – Graf-Arco Strasse, 3 – Ulm (Germania)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Carvedilolo-ratiopharm – 6,25 mg compresse – 28 compresse AIC n. 036369027/M

Carvedilolo-ratiopharm – 25 mg compresse – 30 compresse AIC n. 036369104/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Decreto AIC/UAC n. 996 del 21/06/2004 – GU n. 175 del 28.07.2004

10.0 Data di revisione del testo

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Maggio 2007

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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