Carder – Clopidogrel: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Carder

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Carder: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Carder: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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CARDER

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come besilato).

Eccipienti: ogni compressa rivestita con film contiene 2,6 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film di colore rosa, rotonde, biconvesse.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Il clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in:

• pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35 giorni), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia periferica comprovata.

Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti ed anziani

Il clopidogrel va somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg durante o lontano dai pasti.

Farmacogenetica

Uno stato di scarsa metabolizzazione del CYP2C19 è associato a una risposta ridotta al clopidogrel. Il regime di dosaggio ottimale per i metabolizzatori lenti non è ancora stato determinato (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia del clopidogrel nei bambini e negli adolescenti non sono ancora state stabilite.

Compromissione renale

L’esperienza terapeutica nei pazienti con compromissione renale è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

L’esperienza terapeutica nei pazienti con disfunzione epatica moderata che possono avere diatesi emorragiche è limitata (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni

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• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

• Compromissione epatica grave.

• Sanguinamento patologico attivo come ulcera peptica o emorragia intracranica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipo ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina o inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei compresi gli inibitori della COX-2. I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).

Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un’attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente non desiderabile, occorre interrompere l’uso di clopidogrel 7 giorni prima dell’intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco, i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con il clopidogrel. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e deve essere usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari).

I pazienti devono essere avvertiti che l’uso del clopidogrel potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni sanguinamento anomalo (localizzazione o durata) che si possa manifestare.

Molto raramente, in seguito all’uso del clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre.

La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi.

Per la mancanza di dati, il clopidogrel non può essere raccomandato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto.

Farmacogenetica

Sulla base dei dati presenti in letteratura, i pazienti con funzionalità geneticamente ridotta del CYP2C19 presentano un’esposizione sistemica inferiore al metabolita attivo del clopidogrel e una riduzione nelle risposte antipiastriniche, e presentano generalmente una maggior percentuale di eventi cardiovascolari a seguito di infarto miocardico rispetto ai pazienti con normale funzionalità del CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2).

Dato che il clopidogrel viene metabolizzato al suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’utilizzo di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima causi una riduzione nei livelli farmacologici del metabolita attivo del clopidogrel e una riduzione dell’efficacia clinica. L’utilizzo concomitante di farmaci che inibiscono il CYP2C19 deve essere sconsigliato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere inoltre il paragrafo 5.2).

Sebbene l’evidenza dell’inibizione del CYP2C19 vari all’interno della classe degli inibitori della pompa protonica, studi clinici di outcome suggeriscono un’interazione tra il clopidogrel e possibilmente tutti i membri di questa classe. Pertanto, l’utilizzo concomitante degli inibitori della pompa protonica deve essere evitato a meno che non si ritenga assolutamente necessario.

Non esiste alcuna evidenza che altri farmaci che riducono l’acidità di stomaco, come gli H2-bloccanti o gli antiacidi, interferiscano con l’attività antipiastrinica del clopidogrel.

L’esperienza terapeutica con il clopidogrel è limitata in pazienti con compromissione renale. Il clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

L’esperienza terapeutica con il clopidogrel è limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Il clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti.

Carder contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Anticoagulanti orali

La somministrazione concomitante di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa

Il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).

Acido acetilsalicilico (ASA)

L’ASA non modifica l’inibizione, mediata dal clopidogrel, dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta; il clopidogrel però potenzia l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte al giomo per un giomo, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto dall’assunzione di clopidogrel. Tra il clopidogrel e l’acido acetilsalicilico è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, il clopidogrel e l’ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1).

Eparina

In uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dal clopidogrel. Tra il clopidogrel e l’eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Trombolitici

La sicurezza della somministrazione concomitante di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L’incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme ad ASA (vedere paragrafo 4.8).

FANS

In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel e naprossene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esista un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati condotti molti altri studi clinici con il clopidogrel e altre terapie farmacologiche concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non sono state osservate interazioni farmacodinamiche clinicamente significative quando clopidogrel veniva somministrato con l’atenololo o la nifedipina da soli o in associazione.

Inoltre, l’attività farmacodinamica del clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fenobarbital, cimetidina o estrogeni.

La farmacocinetica della digossina e della teofillina non è stata modificata dalla somministrazione concomitante del clopidogrel. Gli antiacidi non hanno alterato l’assorbimento del clopidogrel.

I dati provenienti da studi su microsomi epatici umani hanno evidenziato che il metabolita acido carbossilico del clopidogrel potrebbe inibire l’attività del Citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente portare ad un aumento dei livelli plasmatici di farmaci quali la fenitoina, la tolbutamide e i FANS, che sono metabolizzati dal Citocromo P450 2C9. I dati dello studio CAPRIE indicano che la fenitoina e la tolbutamide possono essere co-somministrati al clopidogrel in termini di sicurezza.

Altre terapie concomitanti

Dato che il clopidogrel viene metabolizzato al suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’utilizzo di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima causi una riduzione nei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel e una riduzione dell’efficacia clinica. L’utilizzo concomitante di farmaci che inibiscono il CYP2C19 deve essere sconsigliato (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

I farmaci che inibiscono il CYP2C19 comprendono omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina e cloramfenicolo.

Inibitori della pompa protonica

Sebbene l’evidenza dell’inibizione del CYP2C19 vari all’interno della classe degli inibitori della pompa protonica, studi clinici di outcome suggeriscono un’interazione tra il clopidogrel e possibilmente tutti i membri di questa classe. Pertanto, l’utilizzo concomitante di inibitori della pompa protonica deve essere evitato a meno che non si ritenga assolutamente necessario. Non vi sono evidenze che altri farmaci che riducono l’acidità dello stomaco quali H2-bloccanti o antiacidi interferiscano con l’attività antipiastrinica del clopidogrel.

Oltre alle specifiche informazioni sulle interazioni farmacologiche descritte più sopra, non sono stati effettuati studi di interazione con il clopidogrel e alcuni medicinali comunemente somministrati ai pazienti con malattia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con il clopidogrel hanno ricevuto contemporaneamente vari medicinali inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni avverse clinicamente significative.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Poiché non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione al clopidogrel durante la gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare il clopidogrel durante la gravidanza.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se il clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che il clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura precauzionale, durante il trattamento con il clopidogrel non si deve continuare l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Il clopidogrel non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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La sicurezza del clopidogrel è stata valutata in più di 42.000 pazienti, di cui oltre 9.000 trattati per 1 anno o più. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT sono discusse di seguito. Complessivamente, nello studio CAPRIE, il clopidogrel 75 mg/die è risultato comparabile all’ASA 325 mg/die indipendentemente da età, sesso e razza. Oltre all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse.

Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza post-marketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con il clopidogrel che in quelli trattati con l’ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è stata 1,4% per il clopidogrel e 1,6% per l’ASA.

Nello studio CURE l’incidenza di eventi di sanguinamento maggiore per clopidogrel + ASA è risultata dose-dipendente per ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) così come quella per placebo + ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Il rischio di sanguinamento (con rischio per la vita, maggiore, minore o di altro tipo) diminuiva durante lo svolgimento dello studio: 0-1 mese (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesi (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesi (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesi (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesi (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Non si è verificato aumento di sanguinamenti maggiori nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia per più di 5 giorni prima dell’intervento (4,4% clopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Nei pazienti che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti l’intervento di bypass, l’incidenza dell’evento è stata del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA (17,4%) rispetto al gruppo placebo + ASA (12,9%). L’incidenza di sanguinamento maggiore è risultata simile nei gruppi (1,3% verso 1,1% per il gruppo clopidogrel + ASA ed il gruppo placebo + ASA, rispettivamente). Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali è risultato basso e simile nei due gruppi (0,6% verso 0,5% rispettivamente nei gruppi clopidogrel + ASA e placebo + ASA).

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di organi e sistemi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione sistemica organica Comune Non comune Raro Molto raro
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia Neutropenia, compresa neutropenia grave Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia
Disturbi del sistema immunitario Malattia da siero, reazioni anafilattoidi
Disturbi psichiatrici Allucinazioni, confusione
Patologie del sistema nervoso Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri Alterazioni del gusto
Patologie dell’occhio Sanguinamento oculare (congiuntivale, oculare, retinico)
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini
Patologie vascolari Ematoma Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche Epistassi Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale
Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia Ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, stipsi, flatulenza Emorragia retroperitoneale Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerativa o linfocitaria), stomatite
Patologie epatobiliari Insufficienza epatica acuta, epatite, anomalie nel test di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ecchimosi Eruzione cutanea, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora) Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedema, rash eritematoso, orticaria, eczema, lichene planus
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Sanguinamento muscoloscheletrico (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia
Patologie renali ed urinarie Ematuria Glomerulonefrite, innalzamento della creatininemia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sanguinamento in sede di iniezione Febbre
Esami diagnostici Prolungamento del tempo di sanguinamento, diminuzione della conta dei neutrofili, diminuzione della conta delle piastrine

04.9 Sovradosaggio

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Il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si osservino dei sanguinamenti, si dovrà prendere in considerazione una appropriata terapia.

Non sono noti antidoti all’attività farmacologica di clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti di clopidogrel.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, Codice ATC: B01AC04.

Il clopidogrel è un profarmaco, e uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell’aggregazione piastrinica. Per produrre il metabolita attivo che inibisce l’aggregazione piastrinica il clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi del CYP450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell’adenosina difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico P2Y12 e di conseguenza inibisce l’attivazione del complesso della glicoproteina GPIIb/IIIa mediata dall’ADP, inibendo così l’aggregazione piastrinica. A causa del legame irreversibile, le piastrine esposte colpite sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) e il recupero della normale funzionalità piastrinica avviene ad una velocità proporzionale al ricambio piastrinico. L’aggregazione piastrinica indotta da agonisti differenti dall’ADP viene inibita anche bloccando l’amplificazione dell’attivazione piastrinica da parte dell’ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo è prodotto dagli enzimi del CYP450, alcuni dei quali sono polimorfi o soggetti a inibizione da parte di altri farmaci, l’inibizione piastrinica non risulterà adeguata in tutti i pazienti.

Dosi ripetute di 75 mg al giomo hanno prodotto una notevole inibizione dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giomo; l’inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giomo. Allo stato stazionario, il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giomo era compreso tra 40-60%. L’aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni dall’interruzione del trattamento.

La sicurezza e l’efficacia del clopidogrel sono state valutate in 4 studi in doppio-cieco che hanno coinvolto più di 80.000 pazienti: lo studio CAPRIE, di confronto tra il clopidogrel e l’ASA, e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT di confronto tra il clopidogrel e il placebo, entrambi somministrati in associazione con l’ASA ed altre terapie standard.

Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia periferica documentata

Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (< 35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia periferica comprovata (PAD). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con il clopidogrel 75 mg/die oppure con l’ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è stata trattata con l’ASA per i primissimi giorni seguenti l’infarto miocardico acuto.

Il clopidogrel ha ridotto significativamente l’incidenza di nuovi eventi ischemici (end point combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto all’ASA. Nell’analisi “intention to treat”, 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici. L’analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra il clopidogrel (5,8%) e l’ASA (6,0%).

Nell’analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico e PAD) il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per PAD (specialmente per quelli con anamnesi di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da – 5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, il clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso dall’ASA (RRR = – 4,0%; IC: da – 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Inoltre una analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio del clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età ≤75 anni.

Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l’efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.

Sindrome coronarica acuta

Lo studio CURE è stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che si presentavano entro 24 ore dalla comparsa del più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia. I pazienti dovevano presentare o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia o aumento degli enzimi cardiaci o della troponina I o T almeno 2 volte il limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con il clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die, N=6259) o con il placebo (N=6303), entrambi somministrati in associazione con l’ASA (75-325 mg una volta al giomo) e altre terapie standard. I pazienti sono stati trattati fino ad un anno. Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa. L’eparina è stata somministrata in più del 90% dei pazienti e la relativa percentuale di sanguinamento tra il clopidogrel e il placebo non è stata significativamente influenzata dalla terapia concomitante con l’eparina.

Il numero di pazienti che ha sperimentato l’endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus) è stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con il clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo trattato con il placebo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (IC 95% da 10% a 28%; p=0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% di riduzione del rischio relativo quando i pazienti sono stati trattati in modo conservativo, 29% quando sono stati sottoposti a PTCA con o senza stent e 10% quando sono stati sottoposti a CABG). Sono stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) con una riduzione del rischio relativo del 22% (IC: da 8,6 a 33,4), 32% (IC: da 12,8 a 46,4), 4% (IC: da -26,9 a 26,7), 6% (IC: da -33,5 a 34,3) e 14% (IC: da -31,6 a 44,2), durante gli intervalli dello studio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi, rispettivamente. Pertanto, oltre i 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + ASA non era ulteriormente aumentato mentre il rischio di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4).

L’uso del clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione della necessità di un trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: da 24,3% a 57,5%) e inibitori di GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%).

Il numero di pazienti cha ha sperimentato l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1035 (16,5%) nel gruppo trattato con il clopidogrel e di 1187 (18,8%) nel gruppo trattato con il placebo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da 6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con il clopidogrel.

Questo beneficio è stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza dell’infarto miocardico [287 (4,6%) nel gruppo trattato con il clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo trattato con il placebo]. Non si è osservato nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile.

I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per es. angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso o alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) si sono rivelati coerenti con i risultati dell’analisi primaria. In particolare, in un’analisi a posteriori in 2172 pazienti (17% della popolazione totale dello studio CURE) che erano stati sottoposti a posizionamento di stent (Stent-CURE), i dati hanno mostrato, comparando il clopidogrel al placebo, una significativa RRR del 26,2% a favore del clopidogrel rispetto a placebo per l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza del clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha evidenziato particolari problemi. Pertanto, i risultati ottenuti da questo sottogruppo sono in linea con i risultati complessivi dello studio.

I benefici osservati con il clopidogrel si sono dimostrati indipendenti dall’utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine (come eparina/EBPM, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta bloccanti, e ACE inibitori). L’efficacia del clopidogrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg una volta al giomo).

Nei pazienti con IM acuto con innalzamento del tratto ST, la sicurezza e l’efficacia del clopidogrel sono state valutate in 2 studi, CLARITY e COMMIT, randomizzati, in doppio-cieco,controllati con placebo.

Lo studio CLARITY ha arruolato 3491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall’esordio di un IM con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, n=1752) oppure il placebo (n=1739), entrambi in associazione con l’ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75 a 162 mg/die), un farmaco fibrinolitico e, quando necessario, l’eparina. I pazienti sono stati osservati per 30 giorni. L’endpoint primario era rappresentato dalla comparsa di uno dei seguenti eventi: occlusione dell’arteria correlata all’infarto, riscontrabile all’angiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di IM prima della coronarografia. Per i pazienti che non sono stati sottoposti a coronarografia, l’endpoint primario era rappresentato da morte o recidiva di IM entro il giomo 8 oppure entro la dimissione dall’ospedale. La popolazione dei pazienti includeva il 19,7% di donne e il 29,2% di pazienti di età ≥65 anni. Globalmente il 99,7% dei pazienti hanno ricevuto fibrinolitici (fibrino specifici: 68,7%, non-fibrino specifici: 31,1%), l’89,5% eparina, il 78,7% beta bloccanti, il 54,7% ACE inibitori e il 63% statine.

Il quindici percento (15,0%) dei pazienti del gruppo trattato con il clopidogrel ed il 21,7% dei pazienti del gruppo placebo, hanno raggiunto l’endpoint primario, con una riduzione assoluta del 6,7% ed una riduzione del rischio del 36 % a favore del clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p<0,001), principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all’infarto. Tale beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per età e sesso, localizzazione dell’infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.

Lo studio COMMIT con disegno fattoriale 2×2 ha arruolato 45.852 pazienti che si presentavano entro le 24 ore dalla comparsa dei sintomi di sospetto IM, con il supporto di anomalie all’ECG (ad es. innalzamento del tratto ST, abbassamento del tratto ST oppure blocco di branca sinistro). I pazienti hanno ricevuto il clopidogrel (75 mg/die, n=22.961) oppure il placebo (n=22.891), in associazione con l’ASA (162 mg/die), per 28 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale. Gli endpoints co-primari erano morte da qualsiasi causa e la prima comparsa di re-infarto, ictus o morte. La popolazione ha incluso il 27,8% di donne, il 58,4% di pazienti di età ≥ 60 anni (26% ≥70 anni) e il 54,5% di pazienti che ricevevano fibrinolitici.

Il clopidogrel ha ridotto in modo significativo del 7% (p = 0,029) il rischio relativo di morte da qualsiasi causa, e del 9% (p = 0,002) il rischio relativo della combinazione di re-infarto, ictus o morte, con una riduzione assoluta dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente.

Tale beneficio è stato coerente per età, sesso e utilizzo o meno di fibrinolitici ed è stato osservato già nelle prime 24 ore.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg/die, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. I picchi di concentrazione plasmatica media di clopidogrel immodificato (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una dose orale singola da 75 mg) sono stati raggiunti circa 45 minuti dopo la somministrazione. L’assorbimento è almeno del 50% sulla base dell’escrezione urinaria dei metaboliti del clopidogrel.

Distribuzione

In vitro, il clopidogrel ed il suo principale metabolita circolante (inattivo) si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo

Il clopidogrel viene metabolizzato principalmente dal fegato. In vitro e in vivo, il clopidogrel viene metabolizzato lungo due principali vie metaboliche: una mediata dalle esterasi e che porta all’idrolisi nel suo derivato inattivo acido carbossilico (85% dei metaboliti circolanti), e una mediata da molteplici citocromi del P450. Il clopidogrel viene dapprima metabolizzato al metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La successiva metabolizzzione del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel comporta la formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel. In vitro, questa via metabolica è mediata dal CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. Il metabolita tiolico attivo, che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori piastrinici, inibendo quindi l’aggregazione piastrinica.

Eliminazione

Nell’uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro un intervallo di 120 ore dalla somministrazione. Dopo una singola dose orale di 75 mg, il clopidogrel ha un’emivita di circa 6 ore. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta.

Farmacogenetica

Vari enzimi CYP450 polimorfici attivano il clopidogrel. Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica e l’effetto antipiastrinico del metabolita attivo del clopidogrel, come misurato da test di aggregazione piastrinica ex vivo, differiscono a seconda del genotipo CYP2C19. L’allele CYP2C19*1 corrisponde al metabolismo normale mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo ridotto. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 rappresentano l’85% degli alleli a funzionalità ridotta nei bianchi e il 99% negli asiatici. Altri alleli associati a un metabolismo ridotto comprendono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8, ma essi sono meno frequenti nella popolazione generale. Le frequenze pubblicate per i fenotipi e i genotipi comuni CYP2C19 sono elencate nella tabella che segue.

Frequenza dei fenotipi e genotipi CYP2C19
Frequenza (%)
Bianchi (n=1356) Neri (n=966) Cinesi (n=573)
Metabolismo estensivo: CYP2C19*1/*1 74 66 38
Metabolismo intermedio: CYP2C19*1/*2 o *1/*3 26 29 50
Metabolismo lento: CYP2C19*2/*2, *2/*3 o *3/*3 2 4 14

Ad oggi, l’impatto del genotipo CYP2C19 sulla farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel è stato valutato in 227 soggetti reclutati in 7 differenti studi. Il metabolismo ridotto del CYP2C19 nei metabolizzatori intermedi e lenti riduce Cmax e AUC del metabolita attivo del 30-50% a seguito di una dose di carico di 300 o 600 mg e di dosi di mantenimento di 75 mg. Un’esposizione inferiore al metabolita attivo causa un’inibizione piastrinica inferiore o una maggiore reattività piastrinica residua. A oggi, sono state descritte riduzioni nelle risposte antipiastriniche a clopidogrel per metabolizzatori intermedi e metabolizzatori lenti nei report di 21 studi che hanno coinvolto 4520 soggetti. La differenza relativa nella risposta antipiastrinica tra i gruppi di genotipi varia da studio a studio a seconda del metodo utilizzato per valutare la risposta, ma in genere è superiore al 30%.

L’associazione tra il genotipo CYP2C19 e il risultato del trattamento con il clopidogrel è stata valutata in 2 analisi post hoc di studi clinici (sottostudi di CLARITY [n=465] e TRITON-TIMI 38 [n=1477]) e in 5 studi di coorte (totale n=6489). In CLARITY e in uno degli studi di coorte (n=765; Trenk), le incidenze di eventi cardiovascolari non erano significativamente differenti in base al genotipo. In TRITON-TIMI 38 e in 3 degli studi di coorte (n= 3516; Collet, Sibbing, Giusti), i pazienti con un metabolismo compromesso (intermedio e lento combinati) avevano un’incidenza maggiore di eventi cardiovascolari (decesso, infarto miocardico e ictus) o trombosi da stent rispetto ai metabolizzatori estesivi. Nel quinto studio di coorte (n=2208; Simon), l’aumento nell’incidenza di eventi è stato osservato solamente nei metabolizzatori lenti.

Test di farmacogenetica possono identificare i genotipi associati alla variabilità nell’attività del CYP2C19.

Possono esservi varianti genetiche di altri enzimi CYP450 che influiscono sulla capacità di formare il metabolita attivo del clopidogrel.

Popolazioni speciali

La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel in queste popolazioni speciali non è nota.

Compromissione renale

Dopo dosi ripetute di 75 mg/die di clopidogrel nei soggetti con grave patologia renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), l’inibizione dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta era inferiore (25%) rispetto a quanto osservato nei soggetti sani; tuttavia, il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello visto nei soggetti sani cui venivano somministrati 75 mg/die di clopidogrel. Inoltre, la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Compromissione epatica

Dopo dosi ripetute di 75 mg/die di clopidogrel per 10 giorni in pazienti con grave compromissione epatica, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta era simile a quella osservata nei soggetti sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile nei due gruppi.

Razza

La prevalenza di alleli CYP2C19 che determinano il metabolismo intermedio e lento del CYP2C19 differisce a seconda della razza/etnia (vedere Farmacogenetica). Dalla letteratura, sono disponibili dati limitati sulle popolazioni asiatiche per valutare le implicazioni cliniche della genotipizzazione di questo CYP sugli eventi scaturiti da studi clinici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, l’alterazione dei parametri epatici è stato l’effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica di 75 mg/die somministrata nell’uomo ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Non è stato osservato alcun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici nell’uomo alle dosi terapeutiche.

A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito).

Non è stato osservato alcun effetto cancerogeno in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l’esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell’uomo).

Il clopidogrel saggiato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.

Il clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano, il clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel radiomarcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Idrossipropilcellulosa (E463)

Mannitolo (E421),

Crospovidone (tipo A)

Acido citrico monoidrato

Macrogol 6000

Acido stearico (tipo 50)

Talco

Rivestimento:

Ipromellosa (E464),

Ferro ossido rosso (E172)

Lattosio monoidrato

Triacetina (E1518)

Titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/PE/PVDC-Alu o blister in PA/ALL/PVC-Alu.

Confezioni da 14, 28, 30, 50, 84, 90 o 100 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Chiesi Farmaceutici S.p.A.,Via Palermo 26/A – 43122 Parma – Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC 039528017/M – 75 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC-AL

AIC 039528029/M – 75 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC-AL

AIC 039528031/M – 75 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC-AL

AIC 039528043/M – 75 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC-AL

AIC 039528056/M – 75 mg compresse rivestite con film 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC-AL

AIC 039528068/M – 75 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC-AL

AIC 039528070/M – 75 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC-AL

AIC 039528082/M – 75 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL

AIC 039528094/M – 75 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL

AIC 039528106/M – 75 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL

AIC 039528118/M – 75 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL

AIC 039528120/M – 75 mg compresse rivestite con film 84 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL

AIC 039528132/M – 75 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL

AIC 039528144/M – 75 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PA/ALL/PVC-AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Marzo 2010

10.0 Data di revisione del testo

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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