Calcijex: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Calcijex

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Calcijex: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Calcijex: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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CALCIJEX 1 MCG/ML SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ENDOVENOSO

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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CALCIJEX 1 mcg/mL Soluzione iniettabile per uso endovenoso

Ogni ml di soluzione iniettabile contiene:

Principio attivo

Calcitriolo lmcg

Per gli eccipienti vedere 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile per uso endovenoso.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Il Calcijex (Calcitriolo iniettabile) è indicato per il trattamento della ipocalcemia e/o nell’iperparatiroidismo secondario nei pazienti sottoposti a dialisi per insufficienza renale cronica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La dose ottimale di Calcijex (calcitriolo iniettabile) deve essere attentamente determinata in ciascun paziente.

L’efficacia di una terapia a base di calcitriolo si basa sul presupposto che ciascun paziente riceva un appropriato ed adeguato apporto giornaliero di calcio.

La dose iniziale di Calcijex consigliata, in relazione alla gravità dell’ipocalcemia e/o dell’iperparatiroidismo secondario, va da 1,0 mcg (0,02 mcg/kg) a 2,0 mcg somministrati 3 volte la settimana a giorni alterni.

Sono state tuttavia impiegate dosi iniziale che vanno da 0,5 mcg fino a 4,0 mcg 3 volte la settimana.

Il Calcijex è di norma somministrato in bolo per via endovenosa alla fine del trattamento di emodialisi. Se non viene riscontrata una risposta soddisfacente nei parametri biochimici e nelle manifestazioni cliniche dello stato della malattia, il dosaggio può essere aumentato; l’incremento della dose può variare da 0,5 mcg a 1 mcg ad intervalli di 2-4 settimane.

Sono stati impiegati incrementi del dosaggio da 0,25 mcg a 2 mcg per volta e sono state raggiunte dosi massime fino a 8 mcg 3 volte la settimana.

Durante questo periodo di titolazione, I livelli sierici di calcio e fosforo vanno controllati almeno 2 volte la settimana; nel caso si manifesti ipercalcemia o il prodotto calcio/fosforo (Ca x P) sia superiore a 70, la somministrazione del farmaco dovrà essere immediatamente sospesa fino a quando non siano stati ripristinati I valori normali di questi parametri.

Successivamente la terapia deve riiniziare ad un dosaggio più basso. Puo’ essere necessario ridurre le dosi al ridursi dei livelli di PTH in risposta alla terapia.

I prodotti farmaceutici per uso parenterale, devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per l’eventuale presenza di particelle sospese o imbrunimento del prodotto.

Gettare la quantità di farmaco rimasta inutilizzata.

04.3 Controindicazioni

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Calcijex è controindicato:

in tutti i disturbi associati all’ ipercalcemia

in pazienti con nota ipersensibilità al calcitriolo (o a farmaci della stessa classe) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

se vi è evidenza di tossicità dovuta alla vitamina D.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Esiste una stretta relazione tra il trattamento con calcitriolo e lo sviluppo di ipercalcemia.

Possono scatenare l’ipercalcemia un brusco rialzo dell’assunzione di calcio risultante da cambiamenti nella dieta (ad es. aumentato consumo di latte e suoi derivati) o l’assunzione incontrollata di preparazioni a base di calcio.

Si deve raccomandare ai pazienti ed alle loro famiglie l’obbligatorietà ad una stretta adesione alla dieta prescritta ed è necessario istruirli su come riconoscere i sintomi dell’ipercalcemia.

Non appena i livelli di calcio sierico salgono fino a lmg/100ml (250 mcmol/l) oltre la concentrazione normale (9-11mg/100ml oppure 2250-2750 mcmol/l), o la creatinina sierica aumenta a > 120 mcmol/l, il trattamento con Calcijex deve essere interrotto immediatamente sino a ristabilire normali concentrazioni di calcio. (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Sono particolarmente esposti al rischio di ipercalcemia i pazienti immobilizzati, come ad esempio quelli che sono stati sottoposti ad intervento chirurgico.

Calcitriolo eleva i livelli sierici di fosfato inorganico.

Mentre questo è auspicabile in pazienti con ipofosfatemia, si richiede invece cautela in pazienti con insufficienza renale a causa del rischio di calcificazione ectopica.

In questi casi, il livello di fosfato nel plasma deve essere mantenuto ad una concentrazione normale (2-5 mg/100ml o 0.65-1.62 mmol/l) tramite somministrazione orale di appropriati leganti il fosfato ed una dieta a basso contenuto di fosfato.

Il risultato ottenuto moltiplicando il valore della calcemia per quello della fosfatemia (Ca x P) non deve superare i 70 mg²/dl².

Devono continuare la loro terapia orale a base di fosfato i pazienti con rachitismo da resistenza a vitamina D (ipofosfatemia familiare) che vengono trattati con Calcijex.

Tuttavia, è necessario tenere in considerazione una possibile stimolazione dell’assorbimento intestinale di fosfato, visto che questo effetto può modificarne il bisogno supplementare.

Poichè il calcitriolo è il metabolita disponibile più efficace della vitamina D, non si deve prescrivere nessun’altra preparazione a base di vitamina D durante il trattamento con Calcijex, assicurando in questo modo che lo sviluppo di una ipervitaminosi D venga evitata.

Se il paziente passa da una terapia a base di ergocalciferolo (vitamina D2) a calcitriolo, potrebbero essere necessari molti mesi prima che la concentrazione ematica di ergocalciferolo ritorni ai valori base (vedi sezione 4.9 Sovradosaggio).

I pazienti con una funzione renale normale che assumono Calcijex devono evitare la disidratazione.

Si deve sempre mantenere un’adeguata assunzione di liquidi.

In pazienti con una funzione renale normale, l’ipercalcemia cronica può essere associata ad un aumento della creatinina sierica.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Dal momento che il calcitriolo è il metabolita disponibile più efficace della vitamina D, non si deve prescrivere nessun’altra preparazione a base di vitamina D durante il trattamento con calcitriolo, assicurando in questo modo che lo sviluppo di una ipervitaminosi D venga evitata.

Se il paziente passa da una terapia con ergocalciferolo (vitamina D2) a calcitriolo, potrebbero essere necessari molti mesi prima che la concentrazione ematica di ergocalciferolo ritorni ai valori base.

Devono essere evitate dosi farmacologiche di vitamina D e suoi derivati durante il trattamento con Calcijex per evitare possibili effetti addizionali e ipercalcemia.

Si devono seguire rigorosamente le istruzioni sul regime dietetico prescritto, con particolare riguardo a supplementi di calcio, ed è da evitarsi l’assunzione incontrollata di preparazioni addizionali contenenti calcio.

Il trattamento concomitante con un diuretico tiazidico aumenta il rischio di ipercalcemia. Il dosaggio di calcitriolo deve essere determinato accuratamente in pazienti in terapia con digitale, dal momento che l’ipercalcemia in tali pazienti può provocare aritmie cardiache (vedi sezione 4.4 Avvertenze Speciali e precauzioni d’impiego).

Esiste una relazione di antagonismo funzionale tra analoghi di vitamina D, che promuovono l’assorbimento di calcio, e i corticosteroidi, che al contrario l’ inibiscono.

Farmaci contenenti Magnesio (come ad es. gli antiacidi) possono causare ipermagnesemia e non devono perciò essere assunti durante la terapia con Calcijex da pazienti sottoposti a dialisi renale cronica.

Poichè Calcijex ha anche effetto sul trasporto di fosfato nell’intestino, reni ed ossa, il dosaggio di agenti leganti il fosfato deve essere aggiustato a seconda della concentrazione sierica di fosfato (valori normali: 2-5 mg/100ml, o 0.65-1,62 mmol/l).

I pazienti con rachitismo dovuti a resistenza a vitamina D (ipofosfatemia familiare) devono continuare la loro terapia orale di fosfato. Tuttavia, è necessario tenere in considerazione una possibile stimolazione dell’assorbimento intestinale di fosfato, visto che questo effetto può modificarne il bisogno supplementare.

La somministrazione di induttori enzimatici come la fenitoina o il fenobarbital possono condurre ad un aumentato metabolismo e quindi a ridotti livelli sierici di calcitriolo. Perciò, possono essere necessarie alte dosi di calcitriolo se questi farmaci vengono somministrati in concomitanza.

La colestiramina può ridurre l’assorbimento intestinale di vitamine grasso-solubili, alterando così l’assorbimento intestinale del calcitriolo.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Si è verificata una stenosi supravalvolare aortica in feti di conigli con dosi quasi letali di vitamina D somministrata alle coniglie gravide.

Non c’è evidenza che suggerisca che la Vitamina D sia teratogenica negli umani anche a dosi molto alte. Calcijex deve essere usato in gravidanza soltanto se i benefici superano il rischio potenziale per il feto.

Si può ipotizzare che il calcitriolo esogeno passi nel latte materno.

Considerando la possibilità di ipercalcemia nella madre e di reazioni avverse di Calcijex nei lattanti, le madri possono allattare mentre assumono Calcijex a condizione che i livelli di calcio sierico della madre e del neonato vengano monitorati.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Sulla base del profilo farmacodinamico degli eventi avversi riportati, si presume che questo prodotto sia sicuro o che sia improbabile un suo effetto avverso su tale capacità.

04.8 Effetti indesiderati

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Studi Clinici

Gli effetti avversi elencati sotto sono derivati dagli studi sul calcitriolo e dall’esperienza post-marketing.

L’effetto avverso riportato più comunemente è stata ipercalcemia.

Le ADR elencate nella tabella 1 sono presentate secondo la classificazione per sistemi, organi, classe e frequenza, definite utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10); non comuni (≥ 1/1, 000 a <1/100), raro (≥ 1/10, 000 a <1/1, 000), molto rari (<1/10, 000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Sintesi delle ADR che si verificano nei pazienti trattati con calcitriolo.

Classificazione per sistemi e organiMolto comuneComuneNon comuneNon nota
Disturbi del Sistema ImmunitarioIpersensibilità, orticaria
Disturbi del Metabolismo e della NutrizioneIpercalcemiaDiminuzione dell’appetitoPolidipsia, disidratazione, diminuzione del peso
Disturbi PsichiatriciApatia
Patologie del Sistema NervosoCefaleaDebolezza muscolare, disturbi sensoriali
Patologie GastrointestinaliDolore addominale, nauseaVomitoCostipazione, dolore addominale alto
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoEruzione cutaneaEritema, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoRitardo della crescita
Patologie Renali e UrinarieInfezioni del tratto urinarioPoliuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneCalcinosi, piressia, sete
Esami diagnosticiAumento della creatinina nel sangue.

Dal momento che il calcitriolo esercita l’attività della vitamina D, possono insorgere effetti avversi che sono simili a quelli osservati quando si assume una dose eccessiva di vitamina D, ad es. sindrome ipercalcemica o intossicazione da calcio (a seconda della gravità e della durata dell’ipercalcemia) (vedi paragrafo 4.2 Posologia e metodi di somministrazione e paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Sintomi acuti occasionali includono diminuzione dell’appetito, cefalea, nausea, vomito, dolori addominali o dolore addominale alto e costipazione.

A causa della breve emivita biologica di calcitriolo, studi farmacocinetici hanno mostrato la normalizzazione di elevati livelli di calcio sierico entro pochi giorni dall’interruzione del trattamento, cioè assai più rapidamente che nei trattamenti con preparazioni di vitamina D3.

Effetti cronici possono includere debolezza muscolare, diminuzione di peso, disturbi sensoriali, stati febbrili, sete, polidipsia, poliuria, disidratazione, apatia, ritardo della crescita, infezioni del tratto urinario e nefrocalcinosi.

In concomitanza di ipercalcemia e iperfosfatemia di > 6 mg/100ml o > 1.9 mmol/l, può verificarsi calcinosi; questo fenomeno può essere visibile radiograficamente.

Possono insorgere in individui predisposti reazioni di ipersensibilità che includono prurito, eruzione cutanea, eritema, orticaria.

Anomalie di laboratorio

In pazienti con una funzione renale normale, l’ipercalcemia cronica può essere associata ad un aumento della creatinina del sangue.

Post Marketing

È molto basso il numero di effetti avversi riportati nell’uso clinico di Calcijex monitorati lungo un periodo di 15 anni per tutte le indicazioni ed ogni singolo effetto, inclusa l’ipercalcemia, ha una percentuale di incidenza dello 0.001% o inferiore.

Effetti avversi addizionali in relazione alle soluzioni per iniezione

Sintomi acuti addizionali con la formulazione iniettabile sono debolezza, sonnolenza, secchezza della bocca, dolori muscolari, gusto metallico e disagio epigastrico.

Sintomi aggiuntivi cronici con la formulazione iniettabile includono la nocturia, congiuntivite (calcifica), pancreatite, fotofobia, rinorrea, diminuzione della libido, elevate BUN, albuminuria, ipercolesterolemia, elevati SGOT e SGTP, calcificazione ectopica, ipertensione, aritmia cardiaca, disturbi sensoriali, e raramente manifestazioni psicotiche.

Sono stati osservati rari casi di anafilassi e di rossore localizzato al sito di iniezione con la formulazione iniettabile. Occasionalmente sono stati osservati dolori blandi nel sito di iniezione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Trattamento di ipercalcemia asintomatica: (vedi sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione)

Poichè il calcitriolo è un derivato della vitamina D, i sintomi di sovradosaggio sono gli stessi di quelli di vitamina D.

L’assunzione di alte dosi di calcio e fosfato insieme a Calcijex possono causare sintomi analoghi.

Il risultato ottenuto moltiplicando il valore della calcemia per quello della fosfatemia (Ca Ãù P) non deve superare i 70 mg²/dl². Un alto livello di calcio nel paziente dializzato può contribuire allo sviluppo di ipercalcemia.

Sintomi acuti di intossicazione da vitamina D: anoressia, cefalea, vomito, costipazione.

Sintomi cronici: distrofia (debolezza, perdita di peso), disturbi sensoriali, possibili stati febbrili accompagnati da sete, poliuria, disidratazione, apatia, arresto della crescita e infezioni del tratto urinario. L’ipercalcemia può portare a calcificazione metastatica della corteccia renale, miocardio, polmoni e pancreas.

Devono essere prese in considerazione le seguenti misure precauzionali nel trattamento del sovradosaggio accidentale: immediata lavanda gastrica o induzione al vomito per prevenire ulteriore assorbimento.

Si può somministrare paraffina liquida per facilitare l’escrezione fecale.

Si consigliano monitoraggi del calcio sierico. Se persistessero concentrazioni elevate di calcio nel siero, si possono somministrare fosfati e corticosteroidi e si possono adottare misure per indurre una diuresi adeguata.

Alti livelli di ipercalcemia (> 3.2 mmol/l) possono portare ad insufficienza renale, particolarmente se i livelli di fosfato ematico sono normali o elevati a causa di un’alterata funzione renale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D ed analoghi

Codice ATC: A11CC04

Il calcitriolo è la forma attiva della vitamina D3 (colecalciferolo). L’apporto naturale o endogeno di vitamina D nell’uomo dipende principalmente dalla conversione per irradiazione ultravioletta, della provitamina 7-deidrocolesterolo in vitamina D3, nella cute.

La vitamina D3 deve essere resa metabolicamente attiva nel fegato e nei reni prima di divenire pienamente efficace per i tessuti ai quali è destinata. La reazione iniziale viene catalizzata dall’enzima vitamina D3 25 idrossilasi presente nel fegato: il prodotto di tale reazione è 25-(OH)D3 (calcifediolo).

La seconda idrossilazione avviene nei mitocondri delle cellule renali e questa reazione viene attivata dalla 25-idrossivitamina D3 1-alfa-idrossilasi per produrre 1,25-(OH)2D3 (calcitriolo), la forma attiva della vitamina D3.

Gli organi bersaglio nei quali è conosciuta l’azione del calcitriolo sono l’intestino, le ossa, i reni e le ghiandole paratiroidi. Il calcitriolo è la forma conosciuta più attiva di vitamina D3 per la stimolazione del trasporto intestinale del calcio: in ratti uremici, il calcitriolo ha mostrato di stimolare l’assorbimento intestinale del calcio; nell’osso, il calcitriolo, unitamente all’ormone paratiroideo, stimola il riassorbimento del calcio e nei reni ne aumenta il riassorbimento tubulare.

Studi condotti in vitro ed in vivo hanno dimostrato che il calcitriolo sopprime direttamente la secrezione e la sintesi del PTH (ormone paratiroideo).

Una condizione di resistenza alla vitamina D può verificarsi in pazienti uremici a causa dell’incapacità dei reni di convertire adeguatamente i precursori nel composto attivo, il calcitriolo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Il calcitriolo, quando somministrato in bolo, risulta rapidamente disponibile a livello ematico. I metaboliti della vitamina D3 vengono trasportati nel sangue legati a proteine plasmatiche specifiche. L’attività farmacologica di una dose somministrata di calcitriolo è di circa 3-5 giorni. Sono state individuate due vie metaboliche per il calcitriolo: la conversione in 1,24,25-(OH)3D3 ed in acido calcitroico.

È stato ampiamente dimostrato dalla letteratura scientifica che, indipendentemente dalla via di somministrazione, gli effetti metabolici del calcitriolo raggiungono il loro picco e persistono a lungo dopo che il livello dell’ormone nel plasma è ritornato ai valori di base. Studi cinetici sul calcitriolo che potrebbero risultare utili per dimostrare che l’ormone somministrato raggiunge il circolo ematico e viene eliminato allo stesso modo del composto endogeno, sarebbero di scarso valore per la determinazione del dosaggio terapeutico ottimale. La quantità ottimale di calcitriolo da somministrarsi deve essere determinata individualmente per ciascun paziente sulla base della gravità e della durata della patologia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Si sono verificati decessi in seguito alla somministrazione orale di calcitriolo a dosaggi di 25,6 mcg/kg in ratti neonati e di 11,2 mcg/kg in ratti prematuri, ma non in ratti e topi ai quali era stata somministrata una dose di 10 mcg/kg. Queste dosi letali rappresentano rispettivamente circa 427 e 187 volte la somministrazione massima prevista per pazienti sottoposti a dialisi. Un farmaco orale simile a base di calcitriolo ha una dose orale letale media di 2 mg/kg nel topo e maggiore di 5,0 mg/kg nel ratto.

Somministrazioni singole di calcitriolo per via endovenosa di 20 mcg/kg (333 volte la massima somministrazione consigliata nell’uomo) sono risultate, in topi e ratti adulti, prive di tossicità.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine su animali per valutare la potenziale cancerogenicità del Calcijex. Non si è manifestato alcun potere mutageno negli studi effettuati con il metodo di Ames. Dopo la somministrazione orale di calcitriolo, non sono stati riscontrati effetti significativi sulla fertilità.

Il calcitriolo assunto oralmente è risultato avere effetti teratogeni in conigli quando somministrato in dosi da 4 a 15 volte superiori alla dose consigliata per l’uomo. Tutti i 15 feti di tre generazioni hanno mostrato, a queste dosi, anomalie esterne e a livello scheletrico.

Tuttavia, nessuno dei 156 feti di altre 23 generazioni ha mostrato anomalie significative. Studi teratologici condotti su ratti non hanno mostrato evidenza di alcuna potenziale teratogenicità. Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati su donne in stato di gravidanza.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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CALCIJEX 1 mcg

Polisorbato 20, Cloruro di sodio, Sodio ascorbato, Fosfato di sodio dibasico anidro, Fosfato di sodio monobasico, monoidrato, Sodio edetato, Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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È noto che l’assorbimento di calcitriolo si verifica nei contenitori e nei cateteri di cloruro di polivinile (PVC).

Al fine di ridurre questo fenomeno di assorbimento, si consiglia di limitare al massimo il contatto del farmaco con il PVC.

06.3 Periodo di validità

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30 mesi in confezionamento integro.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Nessuna speciale precauzione per la conservazione. Tenere al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Il Calcijex viene fornito in fiale da 1 ml contenenti 1 mcg di calcitriolo.

– 25 fiale per uso endovenoso da 1 mcg

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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I prodotti farmaceutici per uso parenterale, devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per l’eventuale presenza di particelle sospese o imbrunimento del prodotto. Sebbene il calcitriolo sia cristallino e incolore, il sodio ascorbato aggiunto come antiossidante al Calcijex è bianco o giallo molto pallido e può diventare giallo quando si combina con l’ossigeno.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Abbott S.r.l. âE. Campoverde di Aprilia (LT)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Calcijex 1 mcg/ml Soluzione iniettabile per uso endovenoso, AIC: 028819011

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data prima autorizzazione: 22 Marzo 1998

Rinnovo AIC: 22 Marzo 2003

10.0 Data di revisione del testo

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Marzo 2011

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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