Biopoin 2000 Ui/0,5 Ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita

Biopoin 2000 Ui/0,5 Ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Biopoin 2000 Ui/0,5 Ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Biopoin 2000 Ui/0,5 Ml Soluzione Iniettabile In Siringa Preriempita: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Biopoin 2000 UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una siringa preriempita contiene 2000 unità internazionali (UI) (16,7
μg) di epoetina teta in 0.5 ml di soluzione iniettabile, corrispondenti
a 4000 UI (33,3 μg) di epoetina teta per ml.

L’epoetina teta (eritropoietina umana ricombinante) è prodotta in Cellule
Ovariche di Criceto Cinese (CHO-K1) con tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione iniettabile (iniezione) in siringa preriempita

La soluzione è limpida ed incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

  • Trattamento dell’anemia sintomatica associata ad insufficienza renale
    cronica in pazienti adulti.
  • Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti oncologici in
    chemioterapia per neoplasie maligne non mieloidi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Requisiti particolari

Il trattamento con epoetina teta deve essere iniziato da medici esperti nelle
indicazioni sopracitate.

Modi di somministrazione

La soluzione può essere somministrata per via sottocutanea (SC) o endovenosa
(EV). L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi,
per evitare punture delle vene periferiche. Se l’epoetina teta viene sostituita
con un’altra epoetina, deve essere utilizzata la stessa via di somministrazione.
L’epoetina teta deve essere somministrata per via sottocutanea nei pazienti
oncologici in chemioterapia per neoplasie maligne non mieloidi.

Posologia Anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica

I sintomi dell’anemia e le relative conseguenze possono variare in base
all’età, al sesso e al quadro clinico complessivo della malattia; è necessaria
quindi una valutazione medica del decorso clinico e delle condizioni di ogni
singolo paziente. L’epoetina teta deve essere somministrata per via sottocutanea
o endovenosa, per raggiungere un livello di emoglobina non superiore a 12 g/dl
(7,45 mmol/l).

A causa della variabilità tra pazienti, è possibile osservare occasionalmente
valori individuali di emoglobina superiori e inferiori al livello desiderato di
emoglobina. La variabilità dell’emoglobina deve essere trattata attraverso la
gestione del dosaggio, considerando l’intervallo di valori stabilito come
target, che varia dai 10 g/dl (6,21 mmol/l) ai 12 g/dl (7,45 mmol/l). Deve
essere evitata una prolungata concentrazione di emoglobina costantemente
superiore a 12 g/dl (7,45 mmol/l); di seguito è riportata una guida per gli
aggiustamenti posologici adeguati nel caso vengano osservati valori di
emoglobina superiori a 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Si deve evitare un aumento di emoglobina superiore a 2 g/dl (1,24 mmol/l)
nell’arco di 4 settimane. Se l’aumento di emoglobina è superiore a 2 g/dl (1,24
mmol/l) in 4 settimane o se il valore di emoglobina supera 12 g/dl (7,45
mmol/l), la dose deve essere ridotta del 25 – 50%. Si raccomanda di monitorare i
livelli di emoglobina ogni due settimane, fino alla loro stabilizzazione, ed a
intervalli regolari successivamente. Se il livello di emoglobina continua ad
aumentare, la terapia deve essere interrotta fino a quando il livello di
emoglobina inizia a decrescere, momento in cui la terapia può essere ripresa ad
un dosaggio di circa il 25% inferiore alla dose precedentemente somministrata.

In presenza di ipertensione, o malattie cardiovascolari, cerebrovascolari o
vascolari periferiche preesistenti, l’aumento ed il valore target di emoglobina
devono essere determinati su base individuale, tenendo conto del quadro clinico
di ogni singolo paziente.

Il trattamento con epoetina teta è diviso in due fasi.

Fase di correzione Somministrazione sottocutanea: La posologia iniziale è di
20 UI/kg di peso corporeo 3 volte alla settimana. Qualora l’aumento di
emoglobina non fosse adeguato (< 1 g/dl [0,62 mmol/l] in 4 settimane), la dose
può essere aumentata dopo 4 settimane a 40 UI/kg, 3 volte alla settimana.
Ulteriori aumenti pari al 25% della dose precedente possono essere eseguiti ad
intervalli mensili, fino al raggiungimento del livello target individuale di
emoglobina.

Somministrazione endovenosa: La posologia iniziale è di 40 UI/kg di peso
corporeo 3 volte alla settimana. Se necessario, la dose può essere aumentata
dopo 4 settimane a 80 UI/kg, 3 volte alla settimana, ed ulteriori aumenti pari
al 25% della dose precedente devono essere eseguiti ad intervalli mensili.

Per entrambe le vie di somministrazione, la dose massima non deve superare
700 UI/kg di peso corporeo alla settimana.

Fase di mantenimento La dose deve essere adattata su base individuale per
mantenere il livello target di emoglobina tra 10 g/dl (6,21 mmol/l) e 12 g/dl
(7,45 mmol/l), che non deve superare i 12 g/dl (7,45 mmol/l). Qualora fosse
richiesto un aggiustamento del dosaggio per mantenere il livello desiderato di
emoglobina, si raccomanda che la dose venga aggiustata di circa il 25%.

Somministrazione sottocutanea: La dose settimanale può essere somministrata
in un’unica iniezione settimanale o suddivisa in tre somministrazioni alla
settimana.

Somministrazione endovenosa: I pazienti che risultano stabili con un regime
posologico suddiviso in tre somministrazioni settimanali, possono passare ad una
somministrazione bisettimanale.

Se viene cambiata la frequenza di somministrazione, il livello di emoglobina
deve essere attentamente monitorato e possono rendersi necessari aggiustamenti
posologici.

La dose massima non deve superare 700 UI/kg di peso corporeo alla settimana.

Se l’epoetina teta viene sostituita da un’altra epoetina, il livello di
emoglobina deve essere attentamente monitorato, e si deve utilizzare la stessa
via di somministrazione.

E’ richiesto un accurato monitoraggio dei pazienti per assicurarsi che venga
utilizzata la dose minima approvata di epoetina teta per ottenere un controllo
adeguato dei sintomi dell’anemia.

Anemia sintomatica in pazienti oncologici in chemioterapia per neoplasie
maligne non mieloidi

Nei pazienti con anemia (ad es. con concentrazioni di emoglobina ≤ 10 g/dl
[6,21 mmol/l]) l’epoetina teta deve essere somministrata per via sottocutanea. I
sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare in base all’età, al sesso e
al quadro clinico complessivo della malattia; è necessaria quindi una
valutazione medica del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo
paziente.

A causa della variabilità tra pazienti, è possibile osservare occasionalmente
valori individuali di emoglobina superiori e inferiori al livello desiderato di
emoglobina. La variabilità dell’emoglobina deve essere trattata attraverso la
gestione del dosaggio, considerando l’intervallo di valori stabilito come
target, che varia dai 10 g/dl (6,21 mmol/l) ai 12 g/dl (7,45 mmol/l). Deve
essere evitata una prolungata concentrazione di emoglobina costantemente
superiore a 12 g/dl (7,45 mmol/l); di seguito è riportata una guida per gli
aggiustamenti posologici adeguati nel caso vengano osservati valori di
emoglobina superiori a 12 g/dl (7,45 mmol/l).

La dose iniziale raccomandata è di 20000 UI, indipendentemente dal peso
corporeo, somministrate una volta alla settimana. Se, dopo 4 settimane di
terapia, il livello di emoglobina è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), la
dose attuale deve essere proseguita. Se invece il livello di emoglobina non ha
registrato un incremento minimo di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), deve essere
considerato un raddoppio della dose settimanle pari a 40000 UI. Se, dopo altre 4
settimane di terapia, l’aumento di emoglobina è ancora insufficiente, si deve
prendere in considerazione un aumento della dose settimanale a 60000 UI.

La dose massima non deve superare le 60000 UI alla settimana.

Se, dopo 12 settimane di terapia, il valore dell’emoglobina non è aumentato
di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), è improbabile che vi possa essere una risposta
positiva al trattamento, che deve quindi essere interrotto.

Se l’aumento di emoglobina è superiore a 2 g/dl (1,24 mmol/l) in 4 settimane
o se il livello di emoglobina supera 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose deve essere
ridotta del 25 – 50%. Il trattamento con epoetina teta deve essere
temporaneamente sospeso se i livelli di emoglobina superano 13 g/dl (8,07
mmol/l). Una volta che i livelli di emoglobina sono scesi ad un valore di 12
g/dl (7,45 mmol/l) o inferiore, la terapia deve essere reinstaurata ad un
dosaggio inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.

La terapia deve essere proseguita fino a 4 settimane dopo la fine della
chemioterapia.

E’ richiesto un accurato monitoraggio dei pazienti per assicurarsi che venga
utilizzata la dose minima approvata di epoetina teta per ottenere un controllo
adeguato dei sintomi dell’anemia.

Popolazioni particolari Pazienti pediatrici

Non vi è esperienza nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione

La soluzione può essere somministrata per via sottocutanea o endovenosa.
L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti ad emodialisi, per
evitare punture delle vene periferiche. Se l’epoetina teta viene sostituita da
un’altra epoetina, si deve utilizzare la stessa via di somministrazione. Nei
pazienti oncologici in chemioterapia per neoplasie maligne non mieloidi,
l’Epoetina teta deve essere somministrata esclusivamente per via sottocutanea.

Le iniezioni sottocutanee devono essere eseguite nell’addome, nel braccio o
nella coscia.

Biopoin è disponibile in siringa preriempita monouso. La soluzione deve
essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate solo le
soluzioni limpide, incolori e prive di particelle. La soluzione non deve essere
agitata, e deve raggiungere una temperatura adatta per l’iniezione (15 °C – 25
°C).

Biopoin non deve essere miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo
6.2).

Il sito di iniezione deve essere alternato, e l’iniezione va eseguita
lentamente, per evitare disturbi nell’area di iniezione.

04.3 Controindicazioni

Indice

– Ipersensibilità al principio attivo, ad altre epoetine e loro
derivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipertensione non controllata.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Generali

Si raccomanda una terapia integrativa di ferro per i pazienti con valori di
ferritina sierica inferiori a 100 µg/l o con saturazione di transferrina
inferiore al 20%. Al fine di assicurare un’eritropoiesi efficace, lo stato del
ferro deve essere controllato in tutti i pazienti prima e durante il
trattamento.

Una mancata risposta alla terapia con epoetina teta deve prontamente indurre
ad una ricerca dei fattori causali. Carenze di ferro, acido folico e vitamina
B12 riducono l’efficacia delle epoetine e devono pertanto essere corrette. Anche
la presenza di infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici,
perdite ematiche occulte, emolisi, intossicazione da alluminio, malattie
ematologiche sottostanti o fibrosi midollare ossea può compromettere la risposta
eritropoietica. Una conta dei reticolociti deve essere considerata parte
intregrante della valutazione clinica.

Aplasia pura della serie eritrocitaria (PRCA)

Se le cause tipiche di non responsività vengono escluse ed il paziente
manifesta un calo improvviso dell’emoglobina associato a reticolocitopenia, si
deve considerare l’esecuzione di test per gli anticorpi antieritropoietina ed un
esame del midollo osseo per la diagnosi di aplasia pura della serie
eritrocitaria. Si deve considerare anche l’interruzione del trattamento con
epoetina teta.

In associazione con la terapia a base di eritropoietina è stata riportata
PRCA causata da anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina. Si è osservato che
questi anticorpi hanno reattività crociata con tutte le epoetine, e quindi i
pazienti con presenza sospetta o confermata di anticorpi neutralizzanti per
l’eritropoietina non devono essere trasferiti alla terapia con epoetina teta
(vedere paragrafo 4.8).

Ipertensione

I pazienti in terapia con epoetina teta possono manifestare un aumento della
pressione del sangue o un peggioramento dell’ipertensione preesistente,
specialmente nella fase iniziale del trattamento.

Pertanto, i pazienti trattati con epoetina teta, devono essere sottoposti ad
un accurato monitoraggio della pressione del sangue. La pressione del sangue
deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare la terapia e durante il
suo corso per evitare complicazioni acute, come crisi ipertensive con sintomi
simili all’encefalopatia (ad es. cefalea, stato confusionale, disturbi del
linguaggio, alterazione della deambulazione) e complicanze correlate
(convulsioni, ictus), che possono verificarsi anche in singoli pazienti con
pressione del sangue normale o bassa. Se si verificano queste reazioni, è
necessario assicurare un intervento medico immediato e cure intensive
appropriate. Una particolare attenzione deve essere posta all’insorgenza di
cefalea acuta simile all’emicrania, come possibile segnale di avvertimento.

Gli aumenti della pressione del sangue possono richiedere un trattamento con
medicinali antiipertensivi o un aumento della dose degli antiipertensivi già
assunti. Inoltre, si deve considerare una riduzione della dose stabilita di
epoetina teta. Se i valori pressori rimangono elevati, potrebbe essere
necessario sospendere temporaneamente la terapia con epoetina teta. Una volta
che l’ipertensione risulta controllata da una terapia più intensa, il
trattamento con epoetina teta deve essere reinstaurato ad un dosaggio ridotto.

Uso improprio

L’uso improprio di epoetina teta da parte di individui sani può indurre un
eccessivo aumento dell’emoglobina e dell’ematocrito. Ciò può essere associato a
complicazioni a carico del sistema cardiovascolare con rischio per la vita.

Popolazioni particolari

A causa dell’esperienza limitata, l’efficacia e la sicurezza dell’epoetina
teta non sono state stabilite nei pazienti con compromissione della funzione
epatica o anemia drepanocitica (o falciforme) omozigotica.

Negli studi clinici, i pazienti di età superiore ai 75 anni hanno riportato
un’incidenza superiore di eventi avversi seri e gravi, a prescindere dalla
relazione di causalità con il trattamento a base di epoetina teta. Inoltre, i
decessi sono stati più frequenti nei pazienti di questa fascia di età rispetto
ai pazienti più giovani.

Controlli di laboratorio

Si raccomanda di eseguire regolarmente il dosaggio dell’emoglobina, il
conteggio delle cellule ematiche e delle piastrine.

Anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica

L’uso di epoetina teta in pazienti nefrosclerotici non ancora sottoposti ad
emodialisi deve essere stabilito individualmente, poichè non può essere esclusa
con certezza una possibile accelerazione nella progressione dell’insufficienza
renale.

Durante l’emodialisi, i pazienti trattati con epoetina teta possono
necessitare di un aumento del trattamento anticoagulante per prevenire coaguli
dello shunt arterovenoso.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, il mantenimento della
concentrazione di emoglobina non deve superare il limite massimo della
concentrazione target raccomandata nel paragrafo 4.2. Negli studi clinici si è
osservato un aumento del rischio di morte e di eventi cardiovascolari gravi
quando le epoetine sono state somministrate per raggiungere livelli di
emoglobina superiori a 12 g/dl (7,45 mmol/l). Gli studi clinici controllati non
hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di
epoetine quando usate per aumentare le concentrazione di emoglobina oltre i
livelli necessari al controllo dei sintomi associati all’anemia per evitare il
ricorso alle trasfusioni di sangue.

Anemia sintomatica in pazienti oncologici in chemioterapia per neoplasie
maligne non mieloidi Effetto sulla crescita del tumore

Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la
produzione di globuli rossi. I recettori delle eritropoietine possono essere
espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali. Come per tutti i
fattori di crescita, esiste la preoccupazione che le epoetine possano stimolare
la crescita di qualsiasi tipo di tumore (vedere paragrafo 5.1).

In diversi studi controllati, non si è osservato alcun miglioramento della
sopravvivenza generale o riduzione del rischio di progressione tumorale da parte
delle epoetine in pazienti con anemia associata a neoplasie maligne. Negli studi
clinici controllati l’uso di epoetine ha mostrato:

  • una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con
    tumore avanzato del distretto testa- collo in radioterapia quando sono state
    somministrate per raggiungere un livello target di emoglobina superiore a 14
    g/dl (8,69 mmol/l),
  • una riduzione della sopravvivenza globale ed un aumento dei decessi
    attribuiti alla progressione della malattia a 4 mesi nei pazienti con
    carcinoma mammario metastatico in chemioterapia quando sono state
    somministrate per raggiungere un livello target di emoglobina di 12-14 g/dl
    (7,45-8,69 mmol/l),

– aumento del rischio di decesso quando sono state somministrate per
raggiungere un livello target di emoglobina pari a 12 g/dl (7,45 mmol/l) in
pazienti con neoplasie maligne attive non sottoposti a chemioterapia o
radioterapia.

L’uso delle epoetine non è indicato per queste popolazioni di pazienti.

Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la
trasfusione di sangue deve essere il trattamento preferito per la gestione
dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di somministrare
eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto
beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in
considerazione lo specifico contesto clinico. I fattori che devono essere
considerati in questa valutazione devono includere il tipo di tumore e il
relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale
il paziente è trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo
5.1).

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ogni siringa
preriempita, cioè è essenzialmente "privo di sodio".

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi di interazione.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Non sono disponibili dati clinici per l’epoetina teta sull’esposizione in
gravidanza. Gli studi condotti su animali con altre epoetine non indicano
effetti dannosi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, il parto o
lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si deve usare cautela nella
prescrizione del prodotto in donne in gravidanza.

Non è noto se l’epoetina teta sia escreta nel latte materno umano, ma i dati
relativi a neonati non mostrano assorbimento o attività farmacologica
dell’eritropoietina quando somministrata con il latte materno. La decisione se
continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia deve
essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del
beneficio della terapia con epoetina teta per la donna.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

L’epoetina teta ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di
guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

La sicurezza di epoetina teta è stata valutata sulla base dei risultati di
studi clinici comprendenti 972 pazienti.

Si stima che approssimativamente il 9% dei pazienti possa sperimentare una
reazione avversa. Gli effetti indesiderati più frequenti sono ipertensione,
malattie simil-influenzali e cefalea.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate secondo la
Classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite secondo la
seguente convenzione: Molto comune: ≥ 1/10; Comune: ≥ 1/100, < 1/10; Non comune:
≥ 1/1000, < 1/100; Raro: ≥ 1/10000, < 1/1000; Molto raro: < 1/10000; Non nota:
la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza
Anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica
Anemia sintomatica in pazienti oncologici in chemioterapia per neoplasie
maligne non mieloidi
Patologie del sistema emolinfopoietico Eventi tromboembolici Non nota
Trombosi di shunt Comune
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità Non nota
Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune
Patologie vascolari Ipertensione Comune
Crisi ipertensive Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni cutanee Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Artralgia Comune
Generali Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Malattia similinfluenzale Comune

Può verificarsi trombosi di shunt, specialmente nei pazienti con tendenza
all’ipotensione o con complicanze della fistola arterovenosa (ad es. stenosi,
aneurismi) (vedere paragrafo 4.4).

Una delle reazioni avverse più frequenti durante il trattamento con epoetina
teta è l’aumento della pressione del sangue o il peggioramento di
un’ipertensione preesistente, specialmente nella fase iniziale del trattamento.
L’ipertensione si manifesta nei pazienti con insufficienza renale cronica più
spesso durante la fase di correzione rispetto alla fase di mantenimento.
L’ipertensione può essere trattata con medicinali appropriati (vedere paragrafo
4.4).

Crisi ipertensive con sintomi simili all’encefalopatia (ad es. cefalea, stato
confusionale, disturbi del linguaggio, alterazione della deambulazione) e
complicanze correlate (convulsioni, ictus) possono verificarsi in singoli
pazienti con pressione del sangue normale o bassa (vedere paragrafo 4.4).

Possono verificarsi reazioni cutanee come eruzione cutanea, prurito o
reazioni nella sede di iniezione.

Sono stati riportati sintomi di malattie simil-influenzali quali febbre,
brividi e condizioni di astenia.

Alcune reazioni avverse non sono ancora state osservate con epoetina teta, ma
sono generalmente ritenute attribuibili alle epoetine. In casi isolati, in
pazienti con insufficienza renale cronica, è stata riportata PRCA mediata da
anticorpi neutralizzanti antieritropoietina associata a terapia con altre
epoetine. Se viene diagnosticata PRCA, la terapia con epoetina teta deve essere
interrotta ed i pazienti non devono essere trasferiti ad un trattamento con
un’altra epoetina ricombinante (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio

Indice

Il margine terapeutico dell’epoetina teta è molto ampio. In caso di
sovradosaggio, può manifestarsi policitemia. In tale circostanza, l’uso di
epoetina teta deve essere temporaneamente sospeso.

Se si verifica policitemia grave, possono essere indicati i metodi
convenzionali (flebotomia) per ridurre il livello di emoglobina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Altre preparazioni antianemiche, codice ATC:
B03XA01

Meccanismo d’azione

L’eritropoietina umana è un ormone glicoproteico endogeno che rappresenta il
principale regolatore dell’eritropoiesi attraverso specifiche interazioni con i
recettori dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi del midollo
osseo. Essa agisce come fattore stimolante la mitosi e ormone inducente la
differenziazione. La produzione di eritropoietina avviene prevalentemente e
viene regolata a livello renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione
tissutale. La produzione di eritropoietina endogena è compromessa nei pazienti
con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa
primaria dell’anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore in
chemioterapia l’eziologia dell’anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la
carenza di eritropoietina ed una risposta ridotta delle cellule progenitrici
eritroidi all’eritropoietina endogena contribuiscono significativamente
all’instaurarsi dell’anemia.

L’epoetina teta è identica nella sua sequenza di aminoacidi e nella
composizione di carboidrati (glicosilazione) all’eritropoietina endogena umana.

Efficacia preclinica

L’efficacia biologica dell’epoetina teta è stata dimostrata dopo
somministrazione endovenosa e sottocutanea in vari modelli animali in vivo
(topo, ratto, cane). Dopo somministrazione di epoetina teta, il numero di
eritrociti, il valore dell’ematocrito e la conta dei reticolociti aumentano.

Efficacia clinica e sicurezza Anemia sintomatica associa ad insufficienza
renale cronica

I dati relativi a studi sulla fase di correzione condotti in 284 pazienti con
insufficienza renale cronica hanno mostrato che i tassi di risposta
dell’emoglobina (definiti come livelli di emoglobina superiori a 11 g/dl in due
misurazioni consecutive) nel gruppo trattato con epoetina teta (rispettivamente
88,4% e 89,4% in studi in pazienti dializzati e non ancora dializzati) erano
comparabili a quelli di epoetina beta (rispettivamente 86,2% e 81,0%). Il tempo
mediano alla risposta è stato simile nel gruppo in emodialisi, con 56 giorni, e
nel gruppo non ancora sottoposto a dialisi, con 49 giorni.

Due studi randomizzati e controllati sono stati condotti in 270 pazienti
emodializzati ed in 288 pazienti non ancora sottoposti a dialisi, stabilizzati
con il trattamento a base di epoetina beta. I pazienti sono stati randomizzati
per proseguire il loro trattamento attuale o per passare alla terapia con
epoetina teta (alla stessa dose di epoetina beta), per mantenere i loro livelli
di emoglobina. Durante il periodo di valutazione (da 15 a 26 settimane), il
livello medio e mediano di emoglobina nei pazienti trattati con epoetina teta
era virtualmente identico al loro livello basale di emoglobina. In questi due
studi, 180 pazienti emodializzati e 193 pazienti non sottoposti a dialisi sono
stati trasferiti dalla fase di mantenimento con epoetina beta al trattamento con
epoetina teta per un periodo di sei mesi, riportando valori stabili di
emoglobina ed un profilo di sicurezza simile a quello di epoetina beta. Negli
studi clinici, i pazienti non ancora dializzati (somministrazione sottocutanea)
hanno interrotto lo studio più frequentemente rispetto ai pazienti dializzati
(somministrazione endovenosa), poiché dovevano terminare lo studio quando
iniziavano la dialisi.

In due studi a lungo termine, l’efficacia di epoetina teta è stata valutata
in 124 pazienti in emodialisi ed in 289 pazienti non ancora sottoposti a
dialisi. I livelli di emoglobina sono rimasti all’interno dell’intervallo target
desiderato, e l’epoetina teta è stata ben tollerata per un periodo fino a 15
mesi.

Negli studi clinici, i pazienti pre-dialisi sono stati trattati una volta
alla settimana con epoetina teta, in particolare 174 pazienti appartenenti allo
studio di fase di mantenimento e 111 pazienti dello studio a lungo termine.

Anemia sintomatica in pazienti oncologici in chemioterapia per neoplasie
maligne non mieloidi

409 pazienti oncologici in chemioterapia sono stati inclusi in due studi
prospettici, randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo. Il primo
studio è stato condotto in 186 pazienti anemici con tumori non mieloidi (55% con
tumori ematologici e 45% con tumori solidi) in trattamento chemioterapico non a
base di platino. Il secondo studio è stato condotto in 223 pazienti con vari
tumori solidi in chemioterapia a base di platino. In entrambi gli studi, il
trattamento con epoetina teta ha prodotto una risposta significativa
dell’emoglobina (p < 0,001), definita come un aumento dell’emoglobina ≥ 2 g/dl
senza trasfusione, ed una riduzione significativa della necessità di trasfusione
(p < 0,05) rispetto al placebo.

Effetto sulla crescita del tumore

L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la
produzione di globuli rossi. I recettori dell’eritropoietina possono essere
espressi sulla superficie di diversi tipi di cellule tumorali.

Sopravvivenza globale e progressione del tumore sono stati esaminati in
cinque ampi studi controllati, che hanno coinvolto un totale di 2833 pazienti,
di cui quattro erano in doppio cieco controllati con placebo ed uno in aperto.
Due studi hanno reclutato pazienti in trattamento chemioterapico. La
concentrazione target di emoglobina nei due studi era > 13 g/dl; nei rimanenenti
tre studi era invece di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non c’erano
differenze in termini di sopravvivenza globale tra pazienti trattati con
eritropoietina umana ricombinante ed il gruppo di controllo. Nei quattro studi
controllati con placebo, i rapporti di rischio (hazard ratio) per la
sopravvivenza globale variavano tra 1,25 e 2,47 in favore del gruppo di
controllo. Questi studi hanno evidenziato un inspiegato eccesso di mortalità
statisticamente significativo in pazienti con anemia associata a vari tumori
comuni che avevano assunto eritropoietina umana ricombinante rispetto al gruppo
di controllo. L’outcome della sopravvivenza globale negli studi non è stato
giustificato in maniera soddisfacente dalle differenze riguardo l’incidenza di
trombosi e complicanze correlate tra i pazienti che assumevano eritropoietina
umana ricombinante ed i pazienti del gruppo di controllo.

I dati provenienti da tre studi controllati con placebo condotti in 586
pazienti oncologici anemici con epoetina teta, non hanno mostrato effetti
negativi dell’epoetina teta sulla sopravvivenza. Durante il corso degli studi,
la mortalità è stata inferiore nel gruppo trattato con epoetina teta (6,9%)
rispetto al gruppo placebo (10,3%).

E’ stato effettuato anche un esame sistematico relativo a più di 9000
pazienti oncologici che hanno partecipato a 57 studi clinici. Una meta-analisi
dei dati relativi alla sopravvivenza globale ha prodotto una stima del rapporto
di rischio pari a 1,08 in favore del gruppo di controllo (95% IC: 0,99, 1,18; 42
studi e 8167 pazienti). Un aumento del rischio relativo di eventi tromboembolici
(RR 1,67, 95% IC: 1,35, 2,06; 35 studi e 6769 pazienti) è stato osservato nei
pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante. Esiste quindi una
chiara evidenza che suggerisce un possibile danno significativo per i pazienti
affetti da tumore trattati con eritropoietina umana ricombinante. Fino a che
punto questi esiti possano applicarsi alla somministrazione di eritropoietina
umana ricombinante in pazienti oncologici in chemioterapia per raggiungere
concentrazioni di emoglobina inferiori a 13 g/dl non è chiaro, poichè pochi
pazienti con queste caratteristiche erano inclusi nei dati esaminati.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Generali

La farmacocinetica di epoetina teta è stata esaminata in volontari sani, in
pazienti con insufficienza renale cronica ed in pazienti oncologici in
trattamento chemioterapico. La farmacocinetica di epoetina teta è indipendente
dall’età o dal sesso.

Somministrazione sottocutanea

In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 UI/kg di peso corporeo di
epoetina teta in tre diverse sedi di iniezione (braccio, addome, coscia) in
volontari sani, sono stati osservati livelli plasmatici simili. L’entità
dell’assorbimento (AUC) era leggermente superiore dopo iniezione nell’addome
rispetto alle altre sedi. La concentrazione massima viene raggiunta dopo un
periodo medio di 10 – 14 ore e l’emivita terminale media varia da circa 22 a 41
ore.

La biodisponibilità media di epoetina teta dopo somministrazione sottocutanea
è approssimativamente del 31% rispetto alla somministrazione endovenosa.

Dopo somministrazione sottocutanea di 40 UI/kg di peso corporeo in pazienti
pre-dialisi con insufficienza renale cronica, l’assorbimento prolungato
determina un plateau della concentrazione sierica, per cui la massima
concentrazione viene raggiunta in media dopo circa 14 ore. L’emivita terminale è
superiore rispetto a quella della somministrazione endovenosa, con una media di
25 ore dopo dose singola e 34 ore allo stato stazionario dopo somministrazione
ripetuta tre volte alla settimana, senza fenomeni di accumulo di epoetina teta.

Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, dopo somministrazione
sottocutanea ripetuta di 20000 UI di epoetina teta una volta alla settimana,
l’emivita terminale è di 29 ore dopo la prima dose e 28 ore allo stato
stazionario. Non è stato osservato accumulo di epoetina teta.

Somministrazione endovenosa

Nei pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti ad emodialisi,
l’emivita di eliminazione di epoetina teta è di 6 ore dopo dose singola e 4 ore
allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa ripetuta di 40 UI/kg di
peso corporeo di epoetina teta tre volte alla settimana. Non è stato osservato
accumulo di epoetina teta. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di
distribuzione si avvicina al volume ematico totale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici per l’epoetina teta non rivelano rischi particolari per
l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e
tossicità a dosi ripetute.

I dati non-clinici per altre epoetine non rivelano rischi particolari per
l’uomo sulla base di studi convenzionali di genotossicità e tossicità
riproduttiva.

Negli studi di tossicità riproduttiva effettuati con altre epoetine, sono
stati osservati effetti interpretati come secondari alla diminuzione del peso
corporeo materno a dosi sufficientemente superiori alla dose umana raccomandata.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Sodio diidrogeno fosfato diidrato Sodio cloruro Polisorbato 20 Trometamolo
Acido cloridrico (6 M) (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni
iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere
miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità

Indice

18 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno, per proteggerla dalla
luce.

Per l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero
e conservarlo a temperatura non superiore a 25°C per una sola volta e per un
periodo non superiore a 7 giorni senza superare la data di scadenza. Una volta
tolto dal frigorifero, il medicinale deve essere utilizzato entro questo arco di
tempo o eliminato.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

0,5 ml di soluzione in una siringa preriempita (vetro tipo I) con un tappo
copri punta (in gomma bromobutilica), uno stantuffo (in gomma clorobutilica
rivestita con teflon), un ago per iniezione (in acciaio inossidabile) con o
senza dispositivo di sicurezza pre-assemblato.

Confezione da 6 siringhe preriempite con o senza dispositivo di sicurezza.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice
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CT Arzneimittel GmbH
Lengeder Straβe 42a
D-13407 Berlin
Germania
info-ct-arzneimittel.de

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

10.0 Data di revisione del testo

Indice
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Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito
web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA):