Home Schede Tecniche Arcalyst 80 Mg/Ml Polvere E Solvente Per Soluzione Iniettabile.

Arcalyst 80 Mg/Ml Polvere E Solvente Per Soluzione Iniettabile.

Arcalyst 80 Mg/Ml Polvere E Solvente Per Soluzione Iniettabile.

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Arcalyst 80 Mg/Ml Polvere E Solvente Per Soluzione Iniettabile.: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Arcalyst 80 Mg/Ml Polvere E Solvente Per Soluzione Iniettabile.: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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ARCALYST 80 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino di polvere contiene 220 mg di rilonacept. Dopo la
ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 80 mg di rilonacept.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

La polvere è di colore bianco-biancastro.

Il solvente è una soluzione limpida incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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ARCALYST è indicato per il trattamento delle Sindromi Periodiche Associate
alla Criopirina (CAPS) con sintomi gravi, quali sindrome autoinfiammatoria
familiare da freddo (FCAS) e sindrome di Muckle-Wells (MWS), negli adulti e nei
bambini a partire da 12 anni di età.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico specialista
esperto nella diagnosi e nel trattamento delle CAPS.

Dopo un adeguato addestramento sulla corretta tecnica di iniezione, i
pazienti possono autoiniettarsi ARCALYST, se il medico lo ritiene opportuno e
con un follow-up medico, se necessario.

Posologia

Adulti

Negli adulti il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico di
320 mg. La somministrazione deve proseguire con un’iniezione di 160 mg una volta
alla settimana. ARCALYST non deve essere somministrato più di una volta alla
settimana.

Popolazione pediatrica (da 12 a 17 anni)

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico di 4,4 mg/kg, fino
a un massimo di 320 mg. La somministrazione deve proseguire con un’iniezione di
2,2 mg/kg una volta alla settimana, fino a un massimo di 160 mg (vedere Tabella
1). Il dosaggio nei bambini deve essere aggiustato progressivamente con la
crescita. Il paziente o la persona che se ne prende cura deve essere informato
della necessità di consultare il medico prima di aggiustare la dose.
L’esperienza sull’uso di ARCALYST nei bambini è limitata. Nel programma clinico
per le CAPS, 8 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati trattati
per un periodo fino a 18 mesi.

Popolazione pediatrica (fino a 12 anni di età)

Non sono disponibili dati sull’uso di ARCALYST nei bambini affetti da CAPS al
di sotto di 12 anni; pertanto non è raccomandato in questa fascia d’età
pediatrica.

Anziani (65 anni e oltre)

I dati disponibili indicano che non è richiesta una modifica della dose in
base all’età avanzata. Tuttavia, l’esperienza clinica nei pazienti di età
superiore a 65 anni è limitata; si raccomanda pertanto cautela (vedere paragrafo
5.1).

Insufficienza renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve, moderata
o grave insufficienza renale, o con malattia renale allo stadio terminale.
Tuttavia, l’esperienza clinica in tali pazienti è limitata.

Insufficienza epatica

L’uso di ARCALYST non è stato studiato nei pazienti con insufficienza
epatica.

Modo di somministrazione

ARCALYST è solo per uso sottocutaneo. Non è destinato all’uso endovenoso o
intramuscolare.

Per ulteriori istruzioni sulla preparazione e sulla somministrazione, vedere
paragrafo 6.6.

La dose di carico per gli adulti deve essere somministrata sotto forma di due
iniezioni sottocutanee da 2 ml (320 mg di rilonacept in totale), praticate lo
stesso giomo in sedi differenti. Le dosi successive sono somministrate sotto
forma di una iniezione sottocutanea da 2 ml (160 mg di rilonacept) una volta
alla settimana.

Per i pazienti pediatrici, la dose è fornita sotto forma di una o due (per la
dose di carico) iniezioni sottocutanee, con un volume massimo per iniezione
singola di 2 ml.

Per comodità, il volume di somministrazione corrispondente per l’iniezione
settimanale nei pazienti pediatrici è presentato nella Tabella 1 seguente.

Tabella 1: volume di somministrazione di ARCALYST (dopo ricostituzione) per
peso corporeo, per pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni

Intervallo di peso (kg) Volume di somministrazione (ml)
da 23,6 a 27,2 0,7
da 27,3 a 30,8 0,8
da 30,9 a 34,4 0,9
da 34,5 a 38,1 1
da 38,2 a 41,7 1,1
da 41,8 a 45,4 1,2
da 45,5 a 49,0 1,3
da 49,1 a 52,6 1,4
da 52,7 a 56,3 1,5
da 56,4 a 59,9 1,6
da 60,0 a 63,5 1,7
da 63,6 a 67,2 1,8
da 67,3 a 70,8 1,9
70,9 o superiore 2

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al rilonacept o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Infezioni attive gravi (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Infezioni gravi

Il blocco dell’interleuchina-1 (IL-1) può interferire con la risposta
immunitaria alle infezioni. Infezioni gravi, potenzialmente letali, sono state
segnalate non comunemente nei pazienti che assumono ARCALYST.

In uno studio di estensione in aperto, un paziente ha sviluppato meningite
batterica con esito fatale. La somministrazione di ARCALYST deve essere
interrotta se il paziente sviluppa un’infezione grave. Il trattamento non deve
essere iniziato in pazienti con infezione attiva o cronica (vedere paragrafo
4.3) e il medico deve essere cauto nel somministrare ARCALYST a pazienti con
anamnesi positiva per infezioni ricorrenti, o con condizioni di base
predisponenti alle infezioni.

Poiché ARCALYST attenua la risposta infiammatoria, è necessaria vigilanza
nell’escludere un’infezione di base in caso di malessere del paziente.

Gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) sono stati associati a un
aumento del rischio di riattivazione della tubercolosi (TB) latente. Non è noto
se l’uso di inibitori dell’IL-1, come rilonacept, aumenti il rischio di
riattivazione della TB o di infezioni opportunistiche. Prima di iniziare il
trattamento con ARCALYST, tutti i pazienti devono essere valutati per escludere
tubercolosi (latente) sia attiva che inattiva.

Associazioni non raccomandate

L’associazione di ARCALYST e inibitori del TNF non è stata valutata in studi
clinici. Un aumento dell’incidenza di infezioni gravi è stato associato alla
somministrazione di un altro inibitore dell’IL-1, in associazione con un
inibitore del TNF.

ARCALYST non deve essere utilizzato con inibitori del TNF a causa
dell’aumento del rischio di infezioni gravi (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di ARCALYST con altri inibitori dell’IL-1 non è
raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità

Sebbene nel programma clinico iniziale non siano state osservate reazioni di
ipersensibilità correlate al trattamento con ARCALYST, nel caso in cui si
verifichi una reazione di ipersensibilità la somministrazione deve essere
interrotta e deve essere istituita un’idonea terapia.

Il rischio di reazioni di ipersensibilità gravi, che non è comune per le
proteine iniettabili, non può essere escluso (vedere paragrafo 4.3).

Immunogenicità

Anticorpi diretti contro i domini del recettore di rilonacept sono stati
rilevati mediante saggio ELISA nel 35% dei pazienti (19 su 55) trattati per
almeno 6 settimane nello studio clinico. Non vi è stata alcuna correlazione tra
attività degli anticorpi ed efficacia o sicurezza clinica.

Neutropenia

Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili [ANC] < 1,5 x 109/l) è stata
osservata comunemente con un altro medicinale che inibisce l’IL-1, utilizzato in
una popolazione di pazienti (artrite reumatoide) diversa dalle CAPS. La
neutropenia è stata osservata comunemente in pazienti affetti da artrite
reumatoide (indicazione non approvata), ai quali ARCALYST era stato
somministrato per via sottocutanea in studi clinici. Nessuno di questi pazienti
aveva infezioni gravi associate a neutropenia. Sebbene la neutropenia sia stata
osservata non comunemente nei pazienti affetti da CAPS, il numero di pazienti
studiato è limitato. Il trattamento con ARCALYST non deve essere iniziato in
pazienti con neutropenia. Si raccomanda di valutare la conta dei neutrofili
prima di iniziare il trattamento, dopo 1-2 mesi e in seguito periodicamente
durante il trattamento con ARCALYST. Se un paziente diventa neutropenico, l’ANC
deve essere tenuta sotto attenta osservazione e deve essere considerata
l’interruzione del trattamento.

Tumori maligni

Non è noto l’impatto del trattamento con ARCALYST sullo sviluppo di tumori
maligni. Tuttavia, il trattamento con immunosoppressori, tra cui ARCALYST, può
provocare un aumento del rischio di tumori maligni.

Vaccini

I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con ARCALYST
(vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare la terapia con ARCALYST, i pazienti
adulti e pediatrici devono sottoporsi a tutte le vaccinazioni raccomandate, come
opportuno, incluso il vaccino antipneumococcico e il vaccino antinfluenzale
inattivato.

Variazioni del profilo lipidico

I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare eventuali
variazioni del profilo lipidico e devono essere sottoposti a trattamento medico,
se necessario (vedere paragrafo 4.8).

Mutazione del gene NLRP3

Tutti i casi negli studi clinici avevano una mutazione confermata del gene
NLRP3. L’efficacia non è stata valutata in pazienti senza mutazione del gene
NLRP3 confermata.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi di interazione.

La somministrazione concomitante di ARCALYST con qualsiasi inibitore del TNF
non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4), poiché un aumento dell’incidenza di
infezioni gravi è stato associato alla somministrazione di un altro inibitore
dell’IL-1, in associazione con inibitori del TNF.

La somministrazione concomitante di ARCALYST con altri inibitori dell’IL-1
non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.

La formazione di enzimi del CYP450 è soppressa a causa dell’aumento dei
livelli di citochine durante l’infiammazione cronica. Si prevede pertanto che,
per una molecola che si lega all’IL-1, come il rilonacept, la formazione di
enzimi del CYP450 potrebbe essere normalizzata. Ciò è clinicamente rilevante per
i substrati del CYP450 con un ristretto indice terapeutico, in cui la dose è
aggiustata individualmente (ad es. warfarin). All’inizio della somministrazione
di ARCALYST, i pazienti trattati con questi tipi di medicinali devono essere
sottoposti al monitoraggio terapeutico dell’effetto o dei livelli plasmatici e
potrebbe essere eventualmente necessario aggiustare la dose individuale del
medicinale.

Non sono disponibili dati sugli effetti della vaccinazione con vaccini vivi o
sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi nei pazienti trattati
con ARCALYST. Pertanto, i vaccini vivi non devono essere somministrati in
concomitanza con ARCALYST, a meno che i benefici non superino chiaramente i
rischi. Qualora sia indicata la vaccinazione con vaccini vivi dopo l’inizio del
trattamento con ARCALYST, si raccomanda di attendere almeno 6 settimane tra
l’ultima iniezione di ARCALYST e quella successiva (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del rilonacept in donne in
gravidanza. Studi di tossicità riproduttiva sono stati condotti su animali e non
hanno evidenziato effetti sulla fertilità o sulla morfologia fetale; tuttavia,
uno studio condotto su scimmie gravide ha dimostrato una riduzione dei livelli
di estrogeni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il feto/per la madre non è
noto. Le donne devono fare uso di metodi contraccettivi efficaci durante il
trattamento con ARCALYST e fino a 6 settimane dopo l’ultima dose. Le donne in
gravidanza o che desiderano iniziare una gravidanza devono quindi essere
trattate con ARCALYST solo dopo un’attenta valutazione del rapporto
rischio-beneficio.

Allattamento

Non è noto se il rilonacept sia escreto nel latte materno umano o animale. La
decisione se continuare o interrompere l’allattamento al seno o se continuare o
interrompere la terapia con ARCALYST deve essere presa tenendo conto dei
benefici dell’allattamento al seno per il bambino e dei benefici della terapia
con ARCALYST per la madre.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere alterata da
alcuni sintomi associati alle CAPS. I pazienti in cui compaiono vertigini
durante il trattamento con ARCALYST devono attendere la completa remissione dei
sintomi prima di guidare veicoli o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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La maggior parte degli eventi avversi correlati negli studi clinici è stata
classificata come reazioni nella sede di iniezione, comparse in circa il 50% dei
pazienti nello studio di Fase 3. Le reazioni nella sede di iniezione (RSI)
segnalate sono state in genere di lieve-moderata gravità. Nessun paziente si è
ritirato dallo studio a causa di RSI.

Le reazioni avverse ad ARCALYST segnalate durante il programma di Fase 2/3 in
un totale di 109 pazienti, alcuni trattati per più di 2 anni, sono elencate di
seguito utilizzando le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10);
comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100).

A causa delle limitate dimensioni della popolazione di pazienti, una reazione
avversa riportata in 2 o più pazienti è classificata come "comune".

Tabella 2: Reazioni avverse con ARCALYST nei pazienti con CAPS

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni nella sede di iniezione, inclusi eritema, lividi, prurito, gonfiore,
infiammazione, dolore, dermatite, edema, vescicole da orticaria.
molto comune

Affaticamento comune

Infezioni ed infestazioni Infezione del tratto respiratorio superiore; sinusite molto comune

Bronchite; gastroenterite; infezioni virali; infezioni della cute, dell’occhio e
dell’orecchio; polmonite
comune

Meningite battericanon comune
Esami diagnostici Aumento della conta degli eosinofili comune
Patologie del sistema nervoso Cefalea molto comune
Capogiricomune
Patologie vascolari Ipertensione, vampate comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini comune
Patologie dell’occhio Irite non comune
Disturbi psichiatrici Ansia, insonnia comune
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità comune

Infezioni ed infestazioni

Durante la Parte A dello studio pivotal (vedere paragrafo 5.1), l’incidenza
dei pazienti che hanno riportato infezioni ritenute dallo sperimentatore
correlate al trattamento è stata maggiore con ARCALYST (9%) rispetto al placebo
(0%). Nella Parte B, disegno randomizzato con ritiro, l’incidenza di infezioni è
stata simile nei pazienti trattati con ARCALYST (0%) e con placebo (4%). La
Parte A dello studio è stata iniziata nei mesi invernali, mentre la Parte B è
stata condotta prevalentemente nei mesi estivi.

In studi controllati verso placebo condotti su una varietà di popolazioni di
pazienti, comprendenti 336 pazienti trattati con rilonacept e 165 trattati con
placebo, l’incidenza di infezioni è stata del 6,8% e 3% (0,44 per anno di
esposizione-paziente e 0,19 per anno di esposizione-paziente) rispettivamente
per rilonacept e placebo.

Infezioni gravi

Un paziente in uno studio in aperto delle CAPS è deceduto in seguito allo
sviluppo di sinusite e meningite batterica (Streptococcus pneumoniae).

In uno studio condotto su pazienti con malattia di Still dell’adulto, un
paziente ha sviluppato un’infezione al gomito da Mycobacterium intracellulare,
dopo un’iniezione intrarticolare di glucocorticoidi e successiva esposizione
locale a una fonte sospetta di micobatteri. In uno studio condotto su pazienti
con polimialgia reumatica, un paziente ha sviluppato bronchite e sinusite, che
hanno richiesto il ricovero ospedaliero.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Durante la parte iniziale controllata verso placebo dello studio pivotal, i
valori medi sono aumentati per l’emoglobina e diminuiti per i neutrofili e le
piastrine, nei pazienti trattati con ARCALYST. Queste variazioni non sono state
ritenute clinicamente significative e sono state potenzialmente imputabili a una
riduzione dello stato infiammatorio cronico presente nelle CAPS, con
concomitante diminuzione della risposta di fase acuta.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Nei pazienti affetti da CAPS, l’evento avverso associato al trattamento più
comunemente e costantemente segnalato è stata la reazione nella sede di
iniezione (RSI). Le RSI comprendevano eritema, gonfiore, prurito e lividi. La
maggior parte delle RSI ha avuto una durata di uno-due giorni. Negli studi su
pazienti affetti da CAPS, nessuna RSI è stata valutata come grave e nessun
paziente ha interrotto la partecipazione allo studio a causa di una RSI.

Immunogenicità

Anticorpi diretti contro i domini del recettore di rilonacept sono stati
rilevati mediante saggio ELISA, nei pazienti affetti da CAPS, dopo il
trattamento con ARCALYST negli studi clinici. Diciannove pazienti su 55 (35%)
trattati con ARCALYST per almeno 6 settimane sono risultati positivi agli
anticorpi leganti emergenti dal trattamento in almeno un’occasione. Dei 19
pazienti, 7 sono risultati positivi all’ultima valutazione (Settimana 18 o 24
del periodo di estensione in aperto), mentre 5 pazienti sono risultati positivi
agli anticorpi neutralizzanti in almeno un’occasione. Non vi è stata alcuna
correlazione tra attività degli anticorpi ed efficacia o sicurezza clinica.

I dati rispecchiano la percentuale di pazienti risultati positivi per gli
anticorpi al rilonacept in specifici saggi, e dipendono altamente dalla
sensibilità e dalla specificità dei saggi. L’incidenza osservata di positività
agli anticorpi in un saggio può essere influenzata da diversi fattori, tra cui
sensibilità e specificità del saggio, manipolazione del campione, medicinali
concomitanti e malattia di base. Per questi motivi, un confronto tra l’incidenza
di anticorpi a rilonacept e l’incidenza di anticorpi ad altri prodotti può
essere fuorviante.

Variazioni dei parametri lipidici

I livelli di colesterolo e di lipidi possono essere ridotti nei pazienti con
infiammazione cronica. I pazienti affetti da CAPS trattati con ARCALYST hanno
evidenziato un aumento medio rispetto al basale per colesterolo totale,
colesterolo HDL, colesterolo LDL e trigliceridi rispettivamente di 19 mg/dl, 2
mg/dl, 10 mg/dl e 57 mg/dl, dopo 6 settimane di terapia in aperto. I medici
devono monitorare il profilo lipidico dei propri pazienti (ad esempio dopo 2-3
mesi) e considerare la possibile introduzione di terapie ipolipemizzanti al
bisogno, sulla base dei fattori di rischio cardiovascolari e delle linee guida
attuali.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Non è stata determinata la
quantità massima di medicinale che può essere somministrata in sicurezza.

La somministrazione endovenosa di ARCALYST a dosi fino a 2000 mg al mese in
un’altra popolazione di pazienti, per un periodo fino a sei mesi, è stata
generalmente ben tollerata. Un paziente in uno studio sull’osteoartrite ha
sviluppato neutropenia transitoria (conta assoluta dei neutrofili < 1 x 109/l)
dopo la somministrazione di una dose molto elevata (2000 mg). Dosi massime
settimanali fino a 320 mg sono state somministrate per via sottocutanea per un
periodo fino a circa 2 anni o più, in un numero limitato di pazienti affetti da
CAPS, e fino a 6 mesi in pazienti con artrite reumatoide in studi clinici, senza
evidenza di tossicità dose-limitanti.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di tenere sotto osservazione il
paziente al fine di rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di
istituire immediatamente un idoneo trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Inibitori dell’interleuchina, codice ATC:
L04AC04.

Questo medicinale è stato autorizzato in "circostanze eccezionali". Ciò
significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere
informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali
(EMEA) esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà
disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(RCP) verrà aggiornato, se necessario.

Meccanismo d’azione

Il rilonacept è una proteina di fusione dimerica costituita dai domini di
legame con il ligando delle porzioni extracellulari del recettore
dell’interleuchina-1 di tipo I umano (IL-1RI) e della proteina accessoria del
recettore dell’IL-1 (IL-1RAcP) collegati in modo lineare alla porzione Fc
dell’IgG1 umana. Il rilonacept si lega alla citochina IL-1 e ne blocca
l’attività, e si lega sia all’IL-1β che all’IL-1α, che sono le principali
citochine proinfiammatorie implicate in molte malattie infiammatorie. Il
rilonacept lega inoltre l’antagonista del recettore dell’IL-1 (IL-1ra) endogeno,
ma con una minore affinità rispetto all’IL-1β o all’IL-1α.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici, i pazienti affetti da CAPS con sovrapproduzione
incontrollata di IL-1β evidenziano una rapida risposta alla terapia con
rilonacept, vale a dire che i parametri di laboratorio quali livelli di proteina
C-reattiva (CRP) e amiloide A sierica (SAA), leucocitosi ed elevata conta
piastrinica si sono rapidamente normalizzati.

Dati clinici

La sicurezza e l’efficacia di rilonacept per il trattamento delle CAPS,
inclusi i pazienti affetti da FCAS, nota anche come sindrome dell’orticaria
familiare da freddo (FCUS), e da MWS sono state dimostrate in uno studio
randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, suddiviso in due parti
(A e B) condotte in successione negli stessi pazienti. La parte dello studio
relativa all’efficacia comprendeva 47 pazienti, 44 dei quali avevano una
diagnosi di FCAS e 3 una diagnosi di MWS. Altri dodici pazienti sono stati
arruolati durante la fase di estensione in aperto, in cui sono stati raccolti i
dati di efficacia: 8 adulti con diagnosi di FCAS e 4 adolescenti (13-16 anni di
età), 3 con FCAS e 1 con sovrapposizione di FCAS/MWS. Altri quattro adolescenti
(12-17 anni di età), tutti con diagnosi di FCAS, sono stati successivamente
arruolati nella fase di estensione in aperto, in cui non sono state raccolte le
valutazioni di efficacia. L’efficacia non è stata valutata in pazienti senza una
mutazione del gene NLRP3/CIAS1 confermata.

La Parte A consisteva in un periodo di 6 settimane, randomizzato, in doppio
cieco, controllato verso placebo, per valutare rilonacept a una dose di 160 mg
una volta alla settimana, dopo una dose di carico iniziale di 320 mg. Subito
dopo la Parte A, i pazienti sono passati alla Parte B, consistente in un periodo
di 9 settimane, in cieco per il paziente, durante il quale tutti i pazienti sono
stati trattati con rilonacept 160 mg una volta alla settimana, seguito da un
periodo di 9 settimane, in doppio cieco, randomizzato con ritiro, nel quale i
pazienti sono stati casualmente assegnati a continuare il trattamento con
rilonacept 160 mg una volta alla settimana, o a ricevere il placebo. Ai pazienti
è stata poi data la possibilità di arruolarsi in una fase di estensione del
trattamento in aperto, della durata di 24 settimane, nella quale tutti i
pazienti sono stati trattati con rilonacept 160 mg una volta alla settimana.

Utilizzando un questionario-diario giornaliero, i pazienti hanno assegnato
una valutazione ai cinque segni e sintomi delle CAPS seguenti: dolore
articolare, rash, sensazione di febbre/brividi, arrossamento/dolore oculare,
affaticamento, ciascuno su una scala da 0 (nessuno, nessuna gravità) a 10 (molto
grave). Lo studio ha valutato il punteggio medio dei sintomi utilizzando la
variazione dal basale al termine del trattamento.

Le variazioni nei punteggi medi dei sintomi per il periodo randomizzato in
gruppo parallelo (Parte A) e per il periodo randomizzato con ritiro (Parte B)
dello studio sono indicate nella Tabella 3. I pazienti trattati con rilonacept
hanno evidenziato una riduzione dell’84% del punteggio medio dei sintomi nella
Parte A, rispetto al 13% per i pazienti trattati con placebo (p<0,0001). Nella
Parte B, i punteggi medi dei sintomi sono aumentati maggiormente nei pazienti
passati al placebo, rispetto ai pazienti che hanno proseguito il trattamento con
rilonacept.

Un miglioramento dei punteggi medi dei sintomi è stato osservato entro un
giomo dall’inizio della terapia con rilonacept nella maggior parte dei
pazienti. I pazienti trattati con rilonacept hanno evidenziato un maggiore
miglioramento in ciascuno dei cinque componenti dell’endpoint composto, rispetto
ai pazienti trattati con placebo.

Il numero medio di giorni di "riacutizzazione" sintomatica (definita come un
giomo in cui il punteggio medio dei sintomi riportato sul diario del paziente
era superiore a 3), durante il periodo basale di pre-trattamento di 21 giorni e
il periodo endpoint in trattamento, nella Parte A, si è ridotto da 8,6 al basale
allo 0,1 all’endpoint per il gruppo trattato con rilonacept, rispetto a una
variazione da 6,2 a 5,0 per il gruppo trattato con placebo (p<0,0001 vs.
placebo).

Una percentuale significativamente più elevata di pazienti nel gruppo
rilonacept, rispetto al gruppo placebo, ha evidenziato un miglioramento rispetto
al basale nel punteggio composto di almeno il 30% (96% vs. 29% dei pazienti), di
almeno il 50% (87% vs. 8%) e di almeno il 75% (70% vs. 0%) (p<0,0001).

Nella Parte A e nella Parte B, la valutazione globale dell’attività di
malattia espressa dal medico e dal paziente e la valutazione espressa dal
paziente del grado di limitazione delle attività quotidiane, a causa della
malattia, erano significativamente migliorate per i pazienti trattati con
rilonacept rispetto a quelli trattati con placebo.

I livelli medi di proteina C reattiva (CRP) erano significativamente
diminuiti rispetto al basale per i pazienti trattati con rilonacept, mentre non
vi è stata alcuna variazione per quelli trattati con placebo. Il rilonacept ha
portato inoltre a una significativa riduzione dell’amiloide A sierica (SAA)
rispetto al basale, a livelli entro la norma.

Durante l’estensione in aperto, le riduzioni dei punteggi medi dei sintomi,
della CRP sierica e dei livelli sierici di SAA sono state mantenute fino a un
anno.

Tabella 3: Punteggi Medi dei Sintomi negli Adulti (18 anni di età e oltre)

Parte A

Placebo (n=24) Rilonacept (n=23) Parte B Placebo (n=23) Rilonacept (n=22)
Periodo basale di pre-trattamento (Settimane da -3 a 0) 2,4 3,1 Periodo basale con rilonacept attivo (Settimane da 13 a 15) 0,2 0,3
Periodo endpoint (Settimane da 4 a 6) 2,1 0,5 Periodo endpoint (Settimane da 22 a 24) 1,2 0,4
Variazione media dal basale all’endpoint -0,3 -2,5* Variazione media dal basale all’endpoint 0,9 0,1**
valore-p per il confronto infragruppo della variazione rispetto al Basale NS p< 0,0001 valore-p per il confronto infragruppo della variazione rispetto al Basale p< 0,0001 NS

*p< 0,0001, confronto tra rilonacept e placebo

**p< 0,001, confronto tra rilonacept e placebo,

NS = non significativo

Una valutazione dell’efficacia rispetto a fascia d’età e diagnosi è stata
ottenuta confrontando il punteggio dei sintomi chiave (KSS) al termine
dell’estensione in aperto di 24 settimane con il KSS al basale, utilizzando i
punteggi medi giornalieri mediati nel tempo. I risultati per gli adulti entrati
nello studio nella Parte A sono forniti separatamente dai risultati degli adulti
entrati direttamente nella fase di estensione in aperto; i risultati per i
quattro adolescenti entrati direttamente nella fase di estensione in aperto sono
forniti singolarmente.

Tabella 4: Punteggio dei sintomi chiave per età e diagnosi, dopo estensione
in aperto di 24 settimane

Gruppo Fascia d’età (intervallo) Diagnosi KSS medio al basale KSS medio alla Settimana 24 Riduzione rispetto al basale
Adulti entrati nella Parte A

18 – <65 (24, 63) FCAS n=31 2,9 0,7 75,9%
≥ 65 (67, 78) FCAS n=10 2,4 0,4 77,3%
18 – <65 (22, 45) MWS n=3 3,3 0,2 90,5%
Adulti entrati nella fase di estensione in aperto 18 – <65 (18, 56) FCAS n=8 2,3 0,2 93,0%
Adolescenti entrati nella fase di estensione in aperto 13 FCAS 2,4 0,4 85,6%
15 FCAS 0,3 0,0 100%
16 FCAS 2,8 0,0 100%
13 FCAS/MWS 0,7 0,0 95,7%

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Si stima che la biodisponibilità di rilonacept dopo iniezione sottocutanea
sia di circa il 50%.

I livelli di valle medi di rilonacept erano circa di 24 µg/ml allo steady
state, dopo dosi sottocutanee settimanali di 160 mg per un periodo fino a 48
settimane, in pazienti affetti da CAPS. Sembra che lo steady state sia stato
raggiunto entro 6 settimane.

Tabella 5: Proprietà farmacocinetiche allo steady-state di rilonacept1.

Parametro Valore2
Cmax (mg/l)

31,5

AUC (die mg/l)

198

CL /F (l/die)

0,808

T1/2 terminale (die)

7,72

1 Basate su modellazione di farmacocinetica di popolazione

2 Vengono presentati valori derivati.

Popolazioni speciali

Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza
epatica. Come per altre grandi proteine, si prevede che l’eliminazione di
rilonacept avvenga tramite catabolismo proteolitico e clearance target-mediata.
Di conseguenza, non si prevede che l’alterata funzione epatica influisca sulla
farmacocinetica di rilonacept in modo clinicamente significativo.

I risultati di uno studio in dose singola in pazienti con malattia renale
allo stadio terminale (ESRD) indicano che la velocità di eliminazione del
rilonacept non è ridotta. Si ritiene quindi che l’eliminazione renale di
rilonacept sia una via minore per la clearance. Non è necessario un
aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.

Non è stato condotto alcuno studio per valutare l’effetto di età, genere o
peso corporeo sull’esposizione a rilonacept. Sulla base dei dati limitati
ottenuti dallo studio clinico, le concentrazioni di valle allo steady-state sono
state simili tra pazienti di sesso maschile e pazienti di sesso femminile. L’età
(26-78 anni) e il peso corporeo (50-120 kg) non hanno avuto un effetto
significativo sulle concentrazioni di valle di rilonacept. Non è stato possibile
valutare l’effetto della razza perché agli studi clinici sulle CAPS hanno
partecipato solo pazienti caucasici, rispecchiando l’epidemiologia della
malattia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base dei
risultati di studi convenzionali di safety pharmacology e tossicità a dosi
ripetute.

Sono stati condotti studi su animali per valutare la tossicità riproduttiva.
Nel topo, un analogo murino del rilonacept non ha avuto alcun effetto sulla
fertilità. Uno studio dello sviluppo embriofetale è stato condotto con
rilonacept nelle scimmie, a dosi fino a circa 4 volte la dose umana. Nei gruppi
trattati sono state osservate riduzioni dei livelli di β-estradiolo; l’impatto
di questo risultato non è noto. In uno studio di tossicologia riproduttiva
prenatale e postnatale, in cui topi sono stati trattati per via sottocutanea con
un analogo murino del rilonacept a dosi di 20, 100 o 200 mg/kg tre volte alla
settimana (la dose massima è circa 6 volte più elevata della dose di
mantenimento di 160 mg basata sulla superficie corporea), non vi sono stati
effetti correlati al trattamento.

Non sono stati condotti studi di genotossicità o studi a lungo termine sugli
animali per valutare il potenziale mutageno o cancerogeno di rilonacept.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Polvere

Glicina

Arginina cloridrato

Istidina

Istidina cloridrato monoidrato

Polietilenglicole 3350

Saccarosio

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere
miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino

2 anni.

Soluzione diluita

Dal punto di vista della sicurezza microbiologica, il prodotto deve essere
usato non appena possibile, ma comunque entro 3 ore dalla ricostituzione perché
non contiene conservanti. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di
conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano
nella responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a 2-8 °C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero. Non congelare.

Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale
dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere
paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcino della polvere:

Flaconcino di vetro di tipo I trasparente, da 20 ml, con tappo di gomma e
sigillo in alluminio a strappo laccato, contenente 220 mg di rilonacept.

Flaconcino del solvente

Flaconcini in LDPE contenenti 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili

Ogni confezione contiene:

4 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile

4 flaconcini di solvente

8 siringhe monouso da 3 ml

8 aghi monouso calibro 27 da 13 mm

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Istruzioni per la ricostituzione

Utilizzando una tecnica asettica, la polvere di ARCALYST deve essere
ricostituita con 2,3 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) prima
della somministrazione.

I 2,3 ml di solvente devono essere prelevati dal flaconcino del solvente
collegato direttamente a una siringa da 3 ml, quindi iniettati nel flaconcino
della polvere per la ricostituzione, utilizzando l’ago calibro 27 da 13 mm.
L’ago e la siringa utilizzati per la ricostituzione con il solvente devono
essere poi eliminati e non devono essere utilizzati per iniezioni sottocutanee.
Dopo l’aggiunta del solvente, il contenuto del flaconcino deve essere
ricostituito agitando il flaconcino per circa un minuto e lasciando poi riposare
per un minuto. La soluzione di 80 mg/ml risultante è sufficiente per consentire
un volume estraibile di 2 ml per somministrazione sottocutanea.

La soluzione ricostituita è viscosa, limpida e da incolore a colore giallo
chiaro. Prima dell’iniezione, la soluzione ricostituita deve essere attentamente
controllata per rilevare eventuali alterazioni del colore o presenza di
particolato. In caso di alterazione del colore o presenza di particolato nella
soluzione, il prodotto non deve essere utilizzato.

Istruzioni per la somministrazione

Utilizzando una tecnica asettica, il volume della dose raccomandata, fino a 2
ml (160 mg) di soluzione, deve essere prelevato con un nuovo ago per iniezioni
calibro 27 da 13 mm, collegato a una nuova siringa da 3 ml per iniezione
sottocutanea.

Le sedi di iniezione sottocutanea, come addome, coscia o parte superiore del
braccio, devono essere alternate. Le iniezioni non devono mai essere praticate
in zone che presentano lividi, arrossamento, indolenzimento o indurimento.

La somministrazione iniziale di ARCALYST da parte di un paziente o di una
persona che assiste il paziente deve avvenire sotto la guida di un operatore
sanitario esperto. Per la successiva autosomministrazione da parte dei pazienti,
devono essere fornite opportune istruzioni sulla tecnica di iniezione corretta e
deve essere accertata la capacità di applicare tale tecnica.

Smaltimento

Ogni flaconcino deve essere usato solo per una singola dose. Il flaconcino
deve essere eliminato dopo il prelievo della soluzione.

I pazienti o le persone che assistono il paziente devono essere istruite in
merito alla corretta procedura per lo smaltimento dei flaconcini, degli aghi e
delle siringhe.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono
essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice
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Regeneron UK Limited

40 Bank Street

E14 5DS Londra

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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