Aloxi: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Aloxi

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Aloxi: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Aloxi: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Aloxi 250 microgrammi soluzione iniettabile.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di soluzione contiene 50 microgrammi di palonosetron (come cloridrato).

Ogni flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 250 microgrammi di palonosetron (come cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile. Soluzione trasparente, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Aloxi è indicato negli adulti per:

la prevenzione della nausea e del vomito acuti, associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena,

la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.

Aloxi è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 mese per:

la prevenzione della nausea e del vomito acuti associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena e per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Aloxi deve essere utilizzato esclusivamente prima della somministrazione della chemioterapia. Questo medicinale deve essere somministrato da un operatore sanitario, sotto opportuna supervisione medica.

Posologia

Adulti

250 microgrammi di palonosetron somministrati in un unico bolo endovenoso, circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia. Aloxi deve essere iniettato nell’arco di 30 secondi.

L’efficacia di Aloxi nella prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata con l’aggiunta di un corticosteroide, somministrato prima della chemioterapia.

Anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose per gli anziani.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti (da 1 mese a 17 anni di età):

20 microgrammi/kg (la dose massima totale non deve superare 1500 microgrammi) di palonosetron, somministrati come singola infusione endovenosa di 15 minuti a partire da circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia.

La sicurezza e l’efficacia di Aloxi nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. I dati sull’uso di Aloxi nella prevenzione della nausea e del vomito in bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati.

Compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione renale.

Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi.

Modo di somministrazione Uso endovenoso.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione. Due casi di costipazione con ritenzione fecale che ha reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron

750 microgrammi.

A tutti i livelli di dosaggio testati, palonosetron non ha indotto un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc. Uno studio specifico approfondito del QT/QTc è stato condotto su volontari sani per ottenere dati definitivi a dimostrazione dell’effetto del palonosetron sul QT/QTc (vedere paragrafo 5.1).

Tuttavia, come per gli altri 5-HT3 antagonisti, è necessario essere prudenti nell’uso di palonosetron in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Queste condizioni cliniche comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per prolungamento del QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti-aritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di 5-HT3 antagonisti.

Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina con l’uso di 5-HT3 antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci serotonergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). Si consiglia un’opportuna osservazione dei pazienti relativamente all’esordio di sintomi simili alla sindrome da serotonina.

Aloxi non deve essere utilizzato per la prevenzione o il trattamento di nausea e vomito nei giorni successivi alla chemioterapia, se non associato alla somministrazione di un’altra chemioterapia.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, pertanto è essenzialmente “privo di sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro, palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Agenti chemioterapici

Negli studi preclinici, palonosetron non ha inibito l’attività antitumorale dei cinque agenti chemioterapici testati (cisplatino, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina e mitomicina C).

Metoclopramide

In uno studio clinico, non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra un’unica dose endovenosa di palonosetron e la concentrazione allo steady-state di metoclopramide orale, che è un inibitore del CYP2D6.

Induttori e inibitori del CYP2D6

In un’analisi farmacocinetica di popolazione, è stata dimostrata l’assenza di effetti significativi sulla clearance di palonosetron, quando questo è stato somministrato in concomitanza con induttori del CYP2D6 (dexametasone e rifampicina) e inibitori del CYP2D6 (tra cui amiodarone, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorubicina, fluoxetina, aloperidolo, paroxetina, chinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina).

Corticosteroidi

Palonosetron è stato somministrato senza problemi con corticosteroidi.

Farmaci serotonergici (per es. SSRI e SNRI)

Sono stati segnalati casi di sindrome da serotonina successivamente all’uso concomitante di 5-HT3 antagonisti e di altri farmaci serotonergici (compresi SSRI e SNRI).

Altri medicinali

Palonosetron è stato somministrato senza problemi con medicinali analgesici, antiemetici/antinausea, antispastici e anticolinergici.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Per Palonosetron non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 5.3).

Non vi sono esperienze di somministrazione di palonosetron durante la gravidanza umana. Pertanto, palonosetron non deve essere utilizzato in donne in stato di gravidanza, a meno che il medico non lo ritenga essenziale.

Allattamento

Data l’assenza di dati riguardanti l’escrezione di palonosetron nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.

Fertilità

Non vi sono dati riguardanti l’effetto del palonosetron sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Dato che palonosetron può indurre capogiro, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti quando guidano o usano macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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In studi clinici in adulti a una dose di 250 mcg (totale 633 pazienti), le reazioni avverse più comunemente osservate, almeno possibilmente collegate a Aloxi, sono state cefalea (9 %) e costipazione (5 %).

Negli studi clinici, sono state osservate le seguenti reazioni avverse (RA) come possibilmente o probabilmente legate a Aloxi. Queste sono state classificate come comuni (≥1/100, <1/10) o non comuni (≥1/1.000, <1/100). Reazioni avverse molto rare (<1/10.000) sono state segnalate nella fase post-marketing.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi Comune(1/100, <1/10) Non comune(1/1.000, <1/100) Molto raro° (<1/10.000)
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità, anafilassi, reazioni anafilattiche/ anafilattoidi e shock
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneIperkaliemia, alterazioni metaboliche, ipocalcemia, ipokaliemia, anoressia, iperglicemia, diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatriciAnsia, umore euforico
Patologie del sistema nervosoCefalea, capogiriSonnolenza, insonnia, parestesia, ipersonnia, neuropatia sensoriale periferica
Patologie dell’occhioIrritazione oculare, ambliopia
Patologie dell’orecchio e del labirintoCinetosi, tinnito
Patologie cardiacheTachicardia, bradicardia, extrasistoli, ischemia miocardica, tachicardia sinusale, aritmia sinusale, extrasistoli sopraventricolari
Patologie vascolariIpotensione, ipertensione, alterazione del colore della vena, distensione della vena
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheSinghiozzo
Patologie gastrointestinaliCostipazione, diarreaDispepsia, dolori addominali, dolore all’addome superiore, secchezza della bocca, flatulenza
Patologie epatobiliariIperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoDermatite allergica, rash con prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoArtralgia
Patologie renali e urinarieRitenzione urinaria, glicosuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia, piressia, affaticamento, sensazione di calore, malessere di tipo influenzaleReazione nella sede d’iniezione*
Esami diagnosticiAumento delle transaminasi,
QT prolungato all’elettrocardiogramma

° Dall’esperienza post-marketing

* Comprende i seguenti: bruciore, indurimento, fastidio e dolore.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici pediatrici per la prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia moderatamente o altamente emetogena, 402 pazienti hanno ricevuto una singola dose di palonosetron (3, 10 o 20 mcg/kg). Le seguenti reazioni avverse comuni o non comuni sono state segnalate per palonosetron, nessuna delle quali aveva una frequenza > 1%.

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse comuni(1/100, <1/10) Reazioni avverse non comuni(1/1.000, <1/100)
Patologie del sistema nervosoCefaleaCapogiri, discinesia
Patologie cardiacheProlungamento del QT all’elettrocardiogramma disturbo della conduzione, tachicardia sinusale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosse, dispnea, epistassi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoDermatite allergica, prurito, alterazione della cute, orticaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionePiressia, dolore nella sede dell’infusione, reazione nella sede dell’infusione, dolore

Le reazioni avverse sono state valutate nei pazienti pediatrici trattati con palonosetron per un massimo di 4 cicli di chemioterapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Negli studi clinici negli adulti sono stati utilizzati dosaggi fino a 6 mg. Il gruppo di dosaggio più elevato ha dimostrato un’incidenza di reazioni avverse paragonabile a quella degli altri gruppi di dosaggio e non sono stati osservati effetti di correlazione dose-risposta. Nell’improbabile eventualità di sovradosaggio con Aloxi, questo deve essere trattato con terapia di supporto. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi, tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio con Aloxi.

Popolazione pediatrica

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici pediatrici.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5HT3).

Codice ATC: A04AA05.

Palonosetron è un antagonista recettoriale selettivo ad elevata affinità per il recettore 5HT3.

In due studi randomizzati in doppio cieco, su un totale di 1.132 pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena, comprendente cisplatino ≤50 mg/m², carboplatino, ciclofosfamide ≤1.500 mg/m² e doxorubicina >25 mg/m², palonosetron 250 mcg e 750 mcg sono stati confrontati con ondansetron 32 mg (emivita 4 ore) o dolasetron 100 mg (emivita 7,3 ore) somministrati per via endovenosa il 1° Giomo, senza dexametasone.

In uno studio randomizzato in doppio cieco, su un totale di 667 pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, comprendente cisplatino ≥60 mg/m², ciclofosfamide >1.500 mg/m² e dacarbazina, palonosetron 250 mcg e 750 mcg sono stati confrontati con ondansetron 32 mg somministrati per via endovenosa il 1° Giomo. Il dexametasone è stato somministrato come profilassi, prima della chemioterapia, nel 67 % dei pazienti.

Gli studi pivotal non sono stati concepiti per valutare l’efficacia del palonosetron nella nausea e nel vomito a insorgenza ritardata. L’attività antiemetica è stata osservata nel corso di 0-24 ore, 24-120 ore e 0-120 ore. I risultati per gli studi sulla chemioterapia moderatamente emetogena e per lo studio sulla chemioterapia altamente emetogena sono riassunti nelle tabelle seguenti.

Palonosetron è risultato non inferiore rispetto ai farmaci di confronto nella fase acuta dell’emesi, sia in contesto moderatamente che altamente emetogeno.

Sebbene non sia stata dimostrata l’efficacia comparativa di palonosetron in cicli multipli in studi clinici controllati, 875 pazienti arruolati nei 3 studi di fase III hanno continuato uno studio di sicurezza in aperto e sono stati trattati con 750 mcg di palonosetron per 9 cicli supplementari di chemioterapia. La sicurezza generale è stata mantenuta durante tutti i cicli.

Tabella 1: Percentuale di pazientia rispondenti, per gruppo di trattamento e fase, nello studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena rispetto a ondansetron

Aloxi 250 mcg (n= 189)Ondansentron 32 milligrammi (n=185)Delta
Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio) 97,5 % ICb
0 – 24 ore81,068,612,4[1,8 %, 22,8 %]
24 – 120 ore74,155,119,0[7,5 %, 30,3 %]
0 – 120 ore69,350,319,0[7,4 %, 30,7 %]
Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve) valore pc
0 – 24 ore76,265,410,8NS
24 – 120 ore66,750,316,40,001
0 – 120 ore63,044,918,10,001
Assenza di nausea (Scala Likert) valore pc
0 – 24 ore60,356,83,5NS
24 – 120 ore51,939,512,4NS
0 – 120 ore45,036,28,8NS

a Coorte intent-to-treat

b Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di -15 % dimostra la non inferiorità tra Aloxi e il farmaco di confronto

c Test Chi quadrato. Livello di significatività a α=0,05.

Tabella 2: Percentuale di pazientia rispondenti, per gruppo di trattamento e fase, nello studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena rispetto a dolasetron

Aloxi 250 mcg (n= 185)Dolasetron 100 milligrammi (n= 191)Delta
Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio) 97,5 % IC b
0 – 24 ore63,052,910,1[-1,7 %, 21,9 %]
24 – 120 ore54,038,715,3[3,4 %, 27,1 %]
0 – 120 ore46,034,012,0[0,3 %, 23,7 %]
Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve) valore p c
0 – 24 ore57,147,69,5NS
24 – 120 ore48,136,112,00,018
0 – 120 ore41,830,910,90,027
Assenza di nausea (Scala Likert) valore p c
0 – 24 ore48,741,47,3NS
24 – 120 ore41,826,215,60,001
0 – 120 ore33,922,511,40,014

a Coorte intent-to-treat

b Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di -15 % dimostra la non inferiorità tra Aloxi e il farmaco di confronto

c Test Chi quadrato. Livello di significatività a α=0,05.

Tabella 3: Percentuale di pazientia rispondenti, per gruppo di trattamento e fase, nello studio sulla chemioterapia altamente emetogena rispetto a ondansetron

Aloxi 250 mcg (n= 223)Ondansetron 32 milligrammi (n= 221)Delta
Risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di salvataggio) 97,5 % IC b
0 – 24 ore59,257,02,2[-8,8 %, 13,1 %]
24 – 120 ore45,338,96,4[-4,6 %, 17,3 %]
0 – 120 ore40,833,07,8[-2,9 %, 18,5 %]
Controllo completo (risposta completa e solo nausea lieve) valore p c
0 – 24 ore56,551,64,9NS
24 – 120 ore40,835,35,5NS
0 – 120 ore37,729,08,7NS
Assenza di nausea (Scala Likert) valore p c
0 – 24 ore53,849,34,5NS
24 – 120 ore35,432,13,3NS
0 – 120 ore33,632,11,5NS

a Coorte intent-to-treat

b Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di -15 % dimostra la non inferiorità tra Aloxi e il farmaco di confronto

c Test Chi quadrato. Livello di significatività a α=0,05.

In studi clinici su nausea e vomito indotti da chemioterapia (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV), l’effetto del palonosetron su pressione arteriosa, frequenza cardiaca e parametri ECG, incluso il QTc, è stato paragonabile a quello di ondansetron e dolasetron. In studi non clinici, palonosetron ha dimostrato la capacità di bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e di prolungare la durata del potenziale d’azione.

L’effetto del palonosetron sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio in doppio cieco, randomizzato, parallelo, controllato verso placebo e verso controllo positivo (moxifloxacina), in uomini e donne adulti. L’obiettivo era valutare gli effetti sull’ECG del palonosetron somministrato per via endovenosa, a dosi singole di 0,25, 0,75 o 2,25 mg, in 221 soggetti sani. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto sulla durata dell’intervallo QT/QTc, né su altri intervalli dell’ECG, a dosi fino a 2,25 mg. Non sono state rilevate variazioni clinicamente significative su frequenza cardiaca, conduzione atrioventricolare (AV) e ripolarizzazione cardiaca.

Popolazione pediatrica

Prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV):

La sicurezza e l’efficacia di palonosetron e.v. a dosi singole di 3 mcg/kg e 10 mcg/kg sono state esaminate nel primo studio clinico in 72 pazienti, nelle seguenti fasce d’età: da >28 giorni a 23 mesi (12 pazienti), da 2 a 11 anni (31 pazienti) e da 12 a 17 anni (29 pazienti), sottoposti a chemioterapia altamente o moderatamente emetogena. Non sono emersi problemi inerenti la sicurezza in nessuno dei due livelli posologici. La variabile di efficacia primaria è stata la percentuale di pazienti con risposta completa (CR, definita come nessun episodio emetico e nessuna terapia di salvataggio), durante le prime 24 ore dall’inizio della somministrazione della chemioterapia. L’efficacia dopo somministrazione di palonosetron 10 mcg/kg, rispetto a palonosetron 3 mcg/kg, è stata rispettivamente del 54,1% e 37,1%.

L’efficacia di Aloxi per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia in pazienti oncologici pediatrici è stata dimostrata in un secondo studio pivotal di non inferiorità, che ha confrontato una singola infusione endovenosa di palonosetron con un regime di ondansetron per via e.v. In totale 493 pazienti pediatrici di età compresa tra 64 giorni e 16,9 anni, sottoposti a chemioterapia moderatamente (69,2%) o altamente (30,8%) emetogena, sono stati trattati con palonosetron 10 mcg/kg (massimo 0,75 mg), palonosetron 20 mcg/kg (massimo 1,5 mg) o ondansetron(3 x 0,15 mg/kg, dose totale massima 32 mg) 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia emetogena durante il Ciclo 1. In tutti i gruppi di trattamento, la maggior parte dei pazienti era già stata sottoposta a precedente chemioterapia (78,5%). Le chemioterapie emetogene somministrate comprendevano doxorubicina, ciclofosfamide (< 1500 mg/m²), ifosfamide, cisplatino, dactinomicina, carboplatino e daunorubicina. Corticosteroidi adiuvanti, incluso desametasone, sono stati somministrati con la chemioterapia nel 55% dei pazienti. L’endpoint primario di efficacia era la risposta completa nella fase acuta del primo ciclo di chemioterapia, definita come assenza di vomito, assenza di conati di vomito e nessuna terapia di salvataggio nelle prime 24 ore dall’inizio della chemioterapia. L’efficacia è stata stabilita sulla base della dimostrazione della non inferiorità di palonosetron per via endovenosa, rispetto a ondansetron per via endovenosa. I criteri di non inferiorità erano soddisfatti se il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 97,5%, per la differenza nei tassi di risposta completa di palonosetron per via endovenosa meno ondansetron per via endovenosa, era maggiore di -15%. Nei gruppi palonosetron 10 mcg/kg, 20 mcg/kg e ondansetron, la percentuale di pazienti con CR0-24h è stata del 54,2%, 59,4% e 58,6%. Poiché l’intervallo di confidenza al 97,5% (test di Mantel-Haenszel aggiustato per lo strato) della differenza nella CR0-24h tra palonosetron 20 mcg/kg e ondansetron era [-11,7%, 12,4%], la dose di palonosetron di 20 mcg/kg ha dimostrato la non inferiorità rispetto a ondansetron.

Anche se questo studio ha dimostrato che i pazienti pediatrici richiedono una dose di palonosetron più elevata rispetto agli adulti per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia, il profilo di sicurezza è coerente con quello accertato negli adulti (vedere paragrafo). Le informazioni di farmacocinetica sono fornite nel paragrafo 5.2.

Prevenzione di nausea e vomito post-operatori (post operative nausea and vomiting, PONV):

Sono stati condotti due studi clinici pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di palonosetron e.v. a dosi singole di 1 mcg/kg e 3 mcg/kg sono state confrontate nel primo studio clinico in 150 pazienti, nelle seguenti fasce d’età: da >28 giorni a 23 mesi (7 pazienti), da 2 a 11 anni (96 pazienti) e da 12 a 16 anni (47 pazienti), sottoposti a intervento chirurgico in elezione. Non sono emersi problemi inerenti la sicurezza in nessuno dei gruppi di trattamento. La percentuale di pazienti senza emesi durante le 0-72 ore post-operatorie è stata simile dopo la somministrazione di palonosetron 1 mcg/kg e 3 mcg/kg (88% vs 84%).

Il secondo studio clinico pediatrico era uno studio di non inferiorità multicentrico, in doppio cieco, double-dummy, randomizzato, a gruppi paralleli, con controllo attivo, a dose singola, che ha confrontato palonosetron e.v. (1 mcg/kg, max 0,075 mg) rispetto a ondansetron e.v. Hanno partecipato in totale 670 pazienti chirurgici pediatrici, di età compresa tra 30 giorni e 16,9 anni. L’endpoint primario di efficacia, la risposta completa (CR: assenza di vomito, assenza di conati di vomito e nessuna terapia di salvataggio) durante le prime 24 ore post-operatorie, è stato raggiunto nel 78,2% dei pazienti del gruppo palonosetron e nell’82,7% dei pazienti del gruppo ondansetron. Dato il margine di non inferiorità pre-specificato di -10%, l’intervallo di confidenza di non inferiorità statistica secondo il test di Mantel-Haenszel aggiustato per lo strato per la differenza nell’endpoint primario, la risposta completa (CR), è stato [-10,5, 1,7%]; pertanto, la non inferiorità non è stata dimostrata. Non sono emersi problemi inerenti alla sicurezza in nessuno dei gruppi di trattamento.

Per informazioni sull’uso pediatrico vedere paragrafo 4.2.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Dopo la somministrazione endovenosa, un calo iniziale delle concentrazioni plasmatiche è seguito dalla lenta eliminazione dall’organismo, con un’emivita terminale di eliminazione media di circa 40 ore. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) media e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC0-∞) sono generalmente proporzionali alla dose, nel range di dosaggio di 0,3-90 mcg/kg in soggetti sani e in pazienti oncologici.

In seguito alla somministrazione endovenosa di palonosetron 0,25 mg a giorni alterni, per 3 dosi, in 11 pazienti con carcinoma testicolare, l’aumento medio (± DS) della concentrazione plasmatica dal Giomo 1 al Giomo 5 è stato del 42 ± 34 %. Dopo somministrazione endovenosa di palonosetron 0,25 mg una volta al giorno per 3 giorni, in 12 soggetti sani, l’aumento medio (± DS) della concentrazione plasmatica di palonosetron dal Giomo 1 al Giomo 3 è stato del 110 ± 45 %.

Le simulazioni farmacocinetiche dimostrano che l’esposizione complessiva (AUC0-∞) di 0,25 mg di palonosetron per via endovenosa, somministrato una volta al giorno per 3 giorni consecutivi, è stata simile a una dose endovenosa singola di 0,75 mg, sebbene la Cmax della dose singola di 0,75 mg fosse più elevata.

Distribuzione

Palonosetron alla dose raccomandata è ampiamente distribuito nell’organismo, con un volume di distribuzione di circa 6,9-7,9 l/kg. Palonosetron si lega per circa il 62 % alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Palonosetron viene eliminato per una duplice via, circa il 40 % viene eliminato per via renale e circa il 50 % viene metabolizzato a formare due metaboliti primari, che presentano meno dell’1 % dell’attività antagonista del recettore 5HT3 di palonosetron. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che il CYP2D6 e, in misura minore, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti (PM) e rapidi (EM) dei substrati del CYP2D6. Palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione endovenosa di 10 mcg /kg di [14C]-palonosetron, circa l’80 % della dose è stata recuperata entro 144 ore nelle urine, laddove palonosetron rappresentava circa il 40 % della dose somministrata, sotto forma di principio attivo immodificato. Dopo una somministrazione in un unico bolo endovenoso in soggetti sani, la clearance totale dell’organismo di palonosetron era di 173 ± 73 ml/min e la clearance renale era di 53 ± 29 ml/min. La bassa clearance totale dell’organismo e il grande volume di distribuzione hanno comportato un’emivita terminale di eliminazione nel plasma di circa 40 ore. Il dieci percento dei pazienti ha un’emivita terminale di eliminazione superiore a 100 ore.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Anziani

L’età non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Sesso

Il sesso non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso.

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica per Aloxi e.v. in dose singola sono stati ottenuti da un sottoinsieme di pazienti oncologici pediatrici (n=280), trattati con 10 mcg/kg o 20 mcg/kg. Quando la dose è stata incrementata da 10 mcg/kg a 20 mcg/kg, si è osservato un aumento proporzionale alla dose dell’AUC media. Dopo l’infusione endovenosa in dose singola di Aloxi 20 mcg/kg, il picco di concentrazione plasmatica (CT) riportato al termine dell’infusione di 15 minuti era altamente variabile in tutte le fasce d’età e tendeva a essere inferiore nei pazienti < 6 anni di età, rispetto ai pazienti pediatrici di età superiore. L’emivita mediana è stata di 29,5 ore nelle fasce d’età complessive e variava da circa 20 a 30 ore tra le fasce d’età, dopo la somministrazione di 20 mcg/kg.

La clearance corporea totale (l/h/kg) nei pazienti da 12 a 17 anni è risultata simile a quella osservata nei pazienti adulti sani. Non vi sono differenze evidenti nel volume di distribuzione espresso in l/kg.

Tabella 4: Parametri di farmacocinetica nei pazienti oncologici pediatrici dopo infusione endovenosa di Aloxi a una dose di 20 mcg/kg nell’arco di 15 min e nei pazienti oncologici adulti trattati con dosi di 3 e 10 mcg/kg di palonosetron per bolo endovenoso.

Pazienti oncologici pediatricia Pazienti oncologici adultib
< 2 anni da 2 a< 6 anni da 6 a< 12 anni da 12 a< 17 anni 3,0g/kg 10 g/kg
N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5
AUC0-∞, h•mcg/l69,0 (49,5)103,5 (40,4)98,7 (47,7)124,5 (19,1)35,8 (20,9)81,8 (23,9)
t½, ore24,02823,330,556,4 (5,81)49,8 (14,4)
N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5
Clearance c, l/h/kg0,31 (34,7)0,23 (51,3)0,19 (46,8)0,16 (27,8)0,10 (0,04)0,13 (0,05)
Volume di distribuzione c, d, l/kg6,08 (36,5)5,29 (57,8)6,26 (40,0)6,20 (29,0)7,91 (2,53)9,56 (4,21)

a Parametri di farmacocinetica espressi come media geometrica (CV), eccetto per T½ che rappresenta valori mediani.

b Parametri di farmacocinetica espressi come media aritmetica (DS)

c Clearance e volume di distribuzione nei pazienti pediatrici sono stati calcolati con aggiustamento per il peso dai gruppi trattati con dose di 10 mcg/kg e di 20 mcg/kg combinati. Negli adulti, i diversi livelli di dose sono indicati nel titolo della colonna.

d Vss è riportato per i pazienti oncologici pediatrici, mentre Vz è riportato per i pazienti oncologici adulti.

Compromissione renale

Una compromissione renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. Una compromissione renale grave riduce la clearance renale, tuttavia la clearance totale dell’organismo in questi pazienti è simile a quella dei soggetti sani. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti emodializzati.

Compromissione epatica

La compromissione epatica non influisce significativamente sulla clearance totale dell’organismo di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media del palonosetron risultano aumentate nei soggetti con compromissione epatica grave, ciò non richiede una riduzione della dose.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Gli studi preclinici indicano che il palonosetron, solo a concentrazioni molto elevate, può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 4.6).

Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 30 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti ma non nei topi. I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che Aloxi è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati sono ritenuti di scarsa rilevanza clinica.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Mannitolo Sodio edetato Sodio citrato

Acido citrico monoidrato

Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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5 anni.

All’apertura del flaconcino, utilizzare immediatamente ed eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino in vetro di tipo I con tappo di gomma clorobutile siliconata e cappuccio in alluminio. Disponibile in confezioni da 1 flaconcino contenente 5 ml di soluzione.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Solo monouso, la soluzione eventualmente inutilizzata deve essere eliminata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown

Mulhuddart Dublino 15

Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/04/306/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 22 marzo 2005 Data del rinnovo più recente: 23 marzo 2010

10.0 Data di revisione del testo

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06/06/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Aloxi – 1 fl 250 mcg 5 ml (Palonosetron Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: A04AA05 AIC: 036742017 Prezzo: 112,89 Ditta: Italfarmaco Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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